В настоящее время внимание исследователей сфокусировано на детальном выяснении роли IL-33 в развитии иммунного ответа. Указанный цитокин принимает участие на всех этапах становления иммунного ответа, начиная с неспецифических механизмов резистентности к инфекциям. Так, IL-33 опосредованно участвует в развитии воспаления через усиленную экспрессию в макрофагах мыши Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4) и CD14, ассоциация которых в мембране является районом узнавания липополисахаридов микроорганизмов. В ответ на повреждение ткани клетки, обеспечивающие механизмы неспецифической резистентности к инфекциям, продуцируют особые медиаторы, названные аларминами — сигналами опасности, которые принимают участие в активации антигенпредставляющих клеток и усиливают развитие антигенспецифического иммунного ответа [35]. Некоторые авторы склоняются к тому, что IL-33 также является алармином [19].
IL-33 способствует развитию дендритных клеток. Интересно, что стимулированные IL-33 дендритные клетки не только имели увеличенный уровень экспрессии главного комплекса гистосовместимости II типа (МНС-II) и корецепторной молекулы CD86 (В7.2), необходимых для взаимодействия с Т-лимфоцитами, но и обладали более выраженной способностью активировать CD4+ T-лимфоциты, что проявлялось значительной продукцией последними IL-5 и IL-13. Таким образом, экспериментально было показано эффективное взаимодействие IL-33 и дендритных клеток c инициацией иммунного ответа в направлении Тh2.
Форма рецептора ST2, исходно обнаруженная у мышей на поверхности именно Тh2-, а не Тh1-клеток [28], экспрессируется также на фибробластах, макрофагах, тучных клетках. Недавно было показано, что IL-33 является хемоаттрактантом непосредственно для Т-хелперов 2 типа. Продуцируемые Тh2 цитокины (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) увеличивают продукцию IgE, количество эозинофилов, базофилов и тучных клеток, которые влияют на гладкомышечные и слизистые клетки дыхательных путей. Все это приводит к гиперактивности дыхательных путей — одному из главных звеньев патогенеза бронхиальной астмы.
Участие ST2 в активации Тh2 также показано в работе на мышах линии BALB/c с использованием модели бронхиальной астмы с аллергическим воспалением дыхательных путей, вызванным распылением аэрозоля с овальбумином. После моделирования бронхиальной астмы животным вводили моноклональные антитела к ST2 и наблюдали в бронхоальвеолярном лаваже снижение как количества эозинофилов (более чем в 3 раза по сравнению с контролем), так и продукции IgE, секреции IL-4, IL-5, IL-6 и IL-13. Указанные изменения свидетельствуют о блокировании Тh2-зависимого ответа без существенного влияния на Тh1-зависимый ответ, который оценивали по количеству нейтрофилов и уровню продукции интерферона γ (IFNγ).
На этой же модели бронхиальной астмы были выявлены аналогичные эффекты при использовании антител к IL-33, что позволило сделать предположение об участии IL-33 в регуляции аллергического воспаления. Он принимает участие и в другой, связанной с развитием иммунного воспаления, патологии — ревматоидном артрите, обусловливая не только воспаление, но и гиперноцицепцию при указанной нозологии. Воспаление значительно уменьшается при использовании антител к ST2, что показано на модели ревматоидного артрита у мышей, спровоцированного коллагеном, а гиперноцицепция инициируется через последовательность действий IL-33 → TNFα → IL-1β → IFNγ → эндотелин 1 → простагландин Е2. Активация IL-33 широко представленных в тканях суставов тучных клеток приводит к усугублению воспалительного процесса при ревматоидном артрите.
В эозинофилах человека были обнаружены экспрессия мРНК ST2 и секреция этого белка. Документировано, что IL-33 увеличивает выживаемость эозинофилов, индуцирует продукцию ими IL-8 и столь же эффективно, как и IL-5, усиливает в них продукцию супероксид-аниона (О2-). Под влиянием IL-33 увеличивается экспрессия CD11b как в эозинофилах, так и в базофилах,что приводит к усилению адгезии клеток. Следует отметить, что IL-33 не влияет на синтез лейкотриена С4 в эозинофилах и базофилах и в отсутствие IgE-стимулов не вызывает дегрануляцию данных гранулоцитов.
Описано, что интерлейкины играют существенную роль в дифференцировке, росте и функционировании базофилов. Так, IL-33 регулирует передвижение и активность базофилов.Оказалось, что он может усиливать иммунорегуляторные функции базофилов так же эффективно, как и IL-3, а совместное использование этих двух интерлейкинов приводит к еще более выраженной продукции базофилами IL-4, IL-13 и хемокина IL-8.
Интересно, что мышиные базофилы без предварительной обработки IL-3 или IgE-зависимыми стимулами отвечали на IL-33 продукцией не только IL-4, но и IL-6. В условиях invivo наблюдалась усиленная экспансия этих базофилов в костный мозг. Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют об исключительной роли IL-33 в вовлечении гранулоцитов (за исключением нейтрофилов) в иммунный ответ.