Устойчивость к макролидам в Pseudomonas aeruginosa: последствия для практики
Новое исследование дает основания для беспокойства относительно использования долгосрочных макролидов.
Длительное использование макролидов в низких дозах быстро становится стандартным лечением для ряда воспалительных заболеваний легких. Ежегодный отчет Европейского Реестра Кистозного Фиброза в 2014 году [1] показывает, что использование макролидов при кистозном фиброзе (CF) (муковисцедозе) широко распространено: от 10% всех пациентов с МВ в Австрии, 38% в Испании и 41% в Великобритания, 44% во Франции, 48% в Нидерландах и 62% в Молдове.
Таким образом, макролиды являются одной из наиболее часто используемых методов лечения МВ в клинической практике [2]. В бронхоэктазах, не связанных с МВ, данные из Европейского Реестра Бронхоэктазов показывают, что примерно 20% пациентов лечатся макролидами, в специализированных европейских центрах - более 30% [3-5]. При ХОБЛ - долгосрочная терапия макролидами еще не получила широкого распространения, однако, скорее всего, станет более актуальной с выпуском обновленной Глобальной стратегии по диагностике, управлению и профилактике ХОБЛ (GOLD) 2017 года, которая теперь рекомендует долгосрочную терапию макролидами в низкой дозе, чтобы предотвратить обострения у пациентов с ХОБЛ типа GOLD - D и частые обострения, несмотря на трижды –ингалируемые бронходилататоры и терапию кортикостероидами [6].
Воспаление у больных с МВ, бронхоэктазами и многих пациентов с ХОБЛ является нейтрофильным, а макролиды представляют собой один из немногих вариантов лечения, которые способны бороться с нейтрофильным воспалением [7].
Тем не менее, обсуждаются преимущества механизмов макролидов. Сообщалось, что макролиды (в частности, азитромицин) уменьшают нейтрофильное воспаление, уменьшают продуцирование провоспалительных цитокинов, регулируют продукцию слизи и ингибируют экспрессию факторов вирулентности бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa [8-10].
|
|
Кокрэйновский обзор лечения МВ макролидами в низких дозах показал: улучшение функции легких (примерно 4% ОФВ1), снижение частоты обострений и увеличение массы пациента при сроке лечения более 6 месяцев (четкие данные за 6 месяцев - отсутствовали) [11, 12].
При бронхоэктазах 3 небольших, но убедительных исследования показали снижение обострени на 50% с соответствующими улучшениями качества жизни [13, 14].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что макролиды могут быть наиболее эффективными у пациентов с P. aeruginosa, и именно там находится большая часть доказательной базы[11-14].
При бронхоэктазах только рандомизированное исследование BLESS (эритромицина и плацебо) изучало возможные модификаторы ответа и показало полезную динамику у пациентов с исходным P. aeruginosa [14].
Превосходный ответ на макролиды пациентов с P. aeruginosa был одним из главных оснований полагать, что противовоспалительное действие макролидов более важно, чем их антимикробные эффекты [15].
Осознание того, что информация из стандартного микробиологического тестирования может вводить в заблуждение, является знакомой в области хронических заболеваний дыхательных путей.
Хорошо известно, что использование MIC для определения сыворотки
является бесполезным при работе с организмами в легких, особенно при использовании ингаляционных противомикробных препаратов, которые достигают концентраций, намного превышающих концентрации в сыворотке [18].
|
|
Популяции P. aeruginosa гетерогенны, так что различные колонии могут быть устойчивыми или чувствительными к антибиотикам [19]. И следовательно, пациенты могут отвечать на лечение антибиотиками, что они были «устойчивы» in vitro.
К этому можем добавить, что макролиды (и потенциально другие антибиотики) могут демонстрировать совершенно разные результаты чувствительности в зависимости от используемой среды роста.
Продолжая предыдущую работу, в этом выпуске Европейского респираторного журнала имеется рукопись Мустафы и др. [20], где они исследуют потенциал P. aeruginosa для развития устойчивости к макролидам in vivo.
Логично, что если макролиды оказывают противомикробное действие против P. aeruginosa, организм сможет выработать резистентность.
Мустафа и др. [20] использовали 333 клинических изолята P. aeruginosa, полученных у пациентов с МВ, забранных в четырех центрах в Бельгии, Франции, Германии и Великобритании.
Они продемонстрировали наличие резистентности к макролидам в этих «изолятах» на эукариотических ростовых средах, которая не присутствовала в изолятах больных назокомиальными пневмониям(пациенты не подвергались хроническому воздействию макролидов).
Механизмы резистентности к макролидам у разных видов бактерий обычно происходят из-за насосов оттока ()или модификации рибосомного связующего сайта антибиотика.
Некоторые из них являются первичными активными транспортерами, использующими гидролиз аденозинтрифосфата в качестве источника энергии, тогда как другие являются вторичными активными транспортерами (uniporters, symporters или antiporters), в которых транспорт связан с разностью электрохимических потенциалов, создаваемой перекачкой ионов водорода или натрия.
|
|
В этом исследовании Mustafa et al. [20] продемонстрировали, что ингибиторы эффлюкса-насоса не отменяли макролидную резистентность в изолятах МВ. Кроме того, секвенирование гена 23S рРНК впоследствии продемонстрировало шесть различных мутаций в рибосомной мишени макролидов, которые при трансформировании в восприимчивый изолят приводили к индуцированной устойчивости к азитромицину. Эти данные подтверждают, что P. aeruginosa может приобретать мутации в гене 23R рРНК, что делает его невосприимчивым к макролидам. Наблюдалась прямая связь между хроническим использованием азитромицина пациентами и резистентностью к макролидам у МВ, что было статистически значимым для эпидемии в Ливерпуле [20]. Эти конечные данные не являются неожиданными, но важно продемонстрировать, что хроническое использование антибиотиков, вероятно, приведет к мутациям в P. aeruginosa в реальной жизни.
Клинические выводы этой экспериментальной работы имеют важное значение. Уже нельзя предполагать, что эффективность макролидов к P. aeruginosa обусловлена противовоспалительным механизмом. И если эффекты макролидов частично или полностью обусловлены антимикробной активностью, потенциал для развития устойчивости может означать потерю эффективности макролидов с течением времени.
Наша возможность обнаружить это была ограничена до настоящего времени, так как большинство исследований МВ длится 6 месяцев, а самые длительные исследования в области бронхоэктазов и ХОБЛ длительностью 12 месяцев [12-15].
Предварительные данные свидетельствуют, что макролиды могут действительно терять эффективность с течением времени. Samson et al. [21] изучили 68 пациентов, которые показали начальное сокращение обострений в течение первых 12 месяцев лечения азитромицином, после чего число увеличилось до базовых уровней через 12 месяцев.
Это проблема не собирается уходить и представляет ключевую проблему для будущей работы. По прогнозам, к 2025 году взрослая численность популяции с МВ в Европе возрастет до 75% из-за улучшения выживаемости, в то время как распространенность бронхоэктазов, не связанного с МВ, за последнее десятилетие увеличилась более чем на 30% и будет расти еще больше [22-24].
Эти факторы, наряду с недавними рекомендациями GOLD по ХОБЛ, означают, что мы, вероятно, увидим продолжение роста использования долгосрочной терапии макролидами. Нам нужны более длительные исследования для определения того, представляет ли продолжительное лечение макролидами текущие преимущества, или потенциальное резистентность ведет к потере эффективности.
Если последнее верно, пациенты могут прекратить терапию через 12 месяцев, с сохранением преимуществ с точки зрения побочных эффектов. Наряду с этим, недавние публикации в Европейском респираторном журнале о приоритетах в ХОБЛ и бронхоэктазах подчеркнули необходимость определения того, какие пациенты больше всего выигрывают от лечения макролидами [25, 26].
Потенциал для макролидов следует воспринимать серьезно, наряду с другими неблагоприятными эффектами, такими как: взаимодействия между лекарственными средствами, сердечно-сосудистые эффекты, потеря слуха и риском развития резистентности Micobacterium (нетуберкулезных микобактериях)[27]. Недавние данные свидетельствуют о том, что совместное введение макролида может антагонизировать действие ингаляционного тобрамицина при МВ, потенциально с помощью другого механизма устойчивости к антибиотикам (повышение активности отходящих насосов, как описано Николсом и др. [28]).
Это требует тщательного выбора пациентов для получения макролидов. Например, курильщики плохо реагируют на макролиды при ХОБЛ; однако было определено несколько других предвестниковв [29, 30]. Это данные следует рассматривать с помощью новых исследований или вторичного анализа существующих данных. Макролиды относительно уникальны среди респираторных терапий, и, хотя все виды лечения представляют собой риск побочных эффектов для пациента, макролиды также представляют угрозу для общества путем распространения противомикробной резистентности. Дальнейшие исследования, такие как Мустафа и др. необходимы, если мы хотим понять масштабы и клинические последствия развития резистентности, вызванной макролидами.