Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. XX века, когда использование ряда фармацевтических препаратов способствовало восстановлению иммунологических показателей у онкологияеских больных. Существует классификация этих препаратов, предложенная Ярилиным А.А. и Пинегиным Б.В.
Выделяются следующие группы иммуномодуляторов:
1) препараты микробного происхождения (БЦЖ, нуклеинат натрия, рибомунил, имудон и др.);
2) пептидные препараты (тактивин, миелопид, тимоген и др.);
3) цитокины и препараты на их основе (интерфероны, интерлейкины);
4) синтетические препараты (левамизол, полудан, полиоксидоний, галавит, ликопид, имунофан и др.);
5) препараты на основе природных факторов (препараты иммуноглобулинов, экстракты растений).
Самые ранние исследования относятся к применению микробных иммуномодуляторов. В списке этих препаратов – БЦЖ, Corynebacterium parvum, вирусы вакцины и болезни Ньюкасла, ОК-432, Lentinan, Krestin и некоторые другие.
Однако, клиническое значение в сегодняшней практике придается лишь БЦЖ, впервые примененной A. Morales в 1976 году. Ее применяли интракутанно, субкутанно, интратуморально и перорально, но в виду низкой эффективности и выраженных местных и системных реакций в настоящее время иногда применяют для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
Считается, что БЦЖ при этой форме рака является первой линией профилактики рецидивов болезни после трансуретральной резекции. Хотя в настоящее время в арсенале врачей имеются более эффективные и намного более безопасные препараты, успешно апробированные при данной патологии. Имеются немногочисленные публикации о случаях, когда в ответ на внутрипузырную БЦЖ – иммунотерапию развивались системные осложнения типа сепсиса с очагами специфического туберкулезного воспаления в печени, легких, почках и др. органах. В литературе опубликовано 4 случая, когда подобные осложнения приводили к летальному исходу. Кроме того, у некоторых пациентов наблюдалось усиление роста опухоли и более раннее возникновение метастазов.
|
|
Левамизол – Levamisol (Декарис) – антигельминтный препарат и иммуномодулятор применяется как стимулятор компонентов противоопухолевого иммунитета при ряде опухолей. В частности доказано, что дополнительная терапия этим препаратом после радикальных операций по поводу рака толстой кишки улучшает показатели выживаемости.
В России созданы и применяются несколько препаратов, относящихся к группе тимомиметиков: тималин, тактивин, тимостимулин. В действии этих препаратов много общего и четкое дифференцирование показателей к применению каждого из них при онкологических заболеваниях отсутствует. Преимуществом их является мягкость и корригирующий характер их воздействия, но т.к. все они являются экстрактами, содержащими комплекс полипептидов крупного рогатого скота, применять их следует с осторожностью больным, имеющим в анамнезе бронхиальную астму атопической формы и некоторые другие аллергические заболевания. Вышеперечисленных недостатков лишен синтетический тимомиметик тимоген. Тимоген представляет собой синтетический аналог природного иммуноактивного дипептида последовательности L-Glu-L-Trp.
Кроме того, препаратом, также лишенным этих недостатков, является имунофан представляющий собой гексапептид - аналог активного фрагмента гормонов тимуса. Он оказывает регулирующее влияние на иммунную систему, воздействуя на продукцию тимулина. В тесте Аз-РОК он по активности в 1000 раз превосходил тактивин. Результаты доклинических испытаний in vitro и in vivo и первые результаты клинических испытаний позволяют утверждать, что как регуляторный фактор имунофан весьма эффективен. Так, его введение пациентам приводит к нормализации количества и функционального состояния CD2+, CD3+, CD4+ и CD8+ лимфоцитов и естественных киллеров-NK-клеток при их исходном снижении.
|
|
Следует отметить, что имунофан оказывает выраженное стресс-протективное действие как в эксперименте, так и в клинической практике, в частности, при предоперационной подготовке больных. При этом намного улучшаются все клинические показатели (сроки и характер заживления, развитие осложнений, рубцов и т.д.) как в раннем послеоперационном периоде, так и при наблюдении за пациентами в течение 1 – 2,5 лет. Это свойство препарата трудно переоценить у онкологических пациентов недавно проинформированных о своем диагнозе. Стресс-протекторный эффект позволяет врачу быстрее адаптировать пациента к процессу терапии и усилить его мотивацию к лечению, а следовательно и эффективность предпринимаемых лечебных мероприятий. Однако следует иметь в виду, что тимомиметики в отдельных случаях даже в терапевтических дозах могут приводить к стимуляции роста опухоли и метастазирования.
Выраженным детоксицирующим действием, весьма важным для онкологических больных, обладает другой иммуномодулятор полиоксидоний. Полиоксидоний является высокомолекулярной алифатической N-окисью, благодаря чему способен проявлять более высокую сорбирующую активность, чем её низкомолекулярные аналоги. Строение полиоксидония предопределяет его основные биологические свойства – нейтрализация и вывод из организма токсических соединений (включая металлы и различные токсины), превосходя при этом гемодез, полиглюкин, альбумин и др. Полиоксидоний также обладает иммунокорригирующей, противовоспалительной, антиоксидантной и мембранопротекторной функциями.При этом, особенно ценны на фоне химиотерапии его гепато- и ренопротекторные функции.
|
|
Иммунотропное действие полиоксидония направлено преимущественно на макрофагальное звено и другие механизмы врожденного иммунитета. При этом важно отметить, что до настоящего времени не выявлено побочных эффектов при применении препарата, случаев нежелательной перестимуляции или резкого угнетения иммунного статуса при длительном применении у онкологических больных, не зарегистрировано также и провоспалительных эффектов.
Восстанавливая сниженные реакции макрофагов, нейтрофилов, а затем и Т- и В-лимфоцитов, полиоксидоний практически не влияет на нормально функционирующие клетки и даже способен снизить активность цитопатогенных иммунокомплексных реакций или аутоиммунных реакций. Показано, что полиоксидоний, в отличие от стимуляторов иммунитета, не вызывает стимуляцию роста опухолей или их метастазирования.
Как видно из приведенных данных, в последние годы активность поиска и создания новых иммуномодулирующих активных субстанций и препаратов на их основе чрезвычайно активизировалась не только за рубежом, но и в нашей стране. Создание препаратов, обладающих возможностью повышать способность нормальных клеток организма переносить повреждающее действие цитостатических воздействий в процессе противоопухолевой терапии, при этом обладая минимальными побочными эффектами, что крайне важно, учитывая высокую токсичность применяемых в онкологии средств – все это характеризует препараты нового поколения.
Иммуномодуляторы не проявляют прямого противоопухолевого и антиметастатического действия, однако, при доклиническом исследовании иммуномодулятора, представляющего собой натриевую соль аминофталазина, была отмечена его способность не только усиливать противоопухолевый иммунитет путем повышения и/или восстановления эффекторного механизма, опосредованного через презентативную функцию макрофагов, регуляцию синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-2 (ИЛ-2), NK-клеток и др., но и модификацией других биологических аспектов взаимоотношений организма-носителя и опухоли.
Данный препарат был зарегистрирован под названием «Галавит » в 1997г. Он разработан в ММА им. И.М. Сеченова и ЗАО ЦСМ «Медикор» и представляет собой натриевую соль аминофталазина, которая воздействует на механизмы,как на врожденного, так и приобретенного иммунитета.
Важнейшим механизмом осуществления эффектов естественного врожденного иммунитета макрофагами является фагоцитоз с адсорбцией, поглощением и деструкцией патогенного материала. Это процесс, связанный с активацией дыхания клетки и синтезом активных форм кислорода (АФК), которые и являются главным «оружием» макрофагов.
В развитии процессов адаптивного иммунитета макрофаги также занимают важное место, находясь в самом начале активации каскада иммунокомпетентных клеток. Без макрофагов иммунный ответ обычно не развивается. Это связано с тем, что макрофаги являются абсолютно необходимыми для процесса «презентации» антигена – представления его иммунокомпетентным Т- и В-лимфоцитам в «удобном» виде – вместе с антигенами комплекса гистосовместимости; одновременно макрофаги выделяют вещества-активаторы иммунитета, прежде всего интерлейкин-1. Ингибирование таких эффектов может вести к иммунодефициту, и к процессам иммунной толерантности к специфическому антигену.
Адгезия макрофагов наблюдается как к чужеродным, так и к собственным клеткам организма, поэтому они играют важную роль и в процессах распознавания «свое-чужое», оберегая организм от развития аутоагрессивных реакций, инициируя процесс иммунной элиминации измененных клеток при их опухолевом перерождении.
Участие макрофагов, в так называемой, реакции «сингенной смешанной культуры лимфоцитов» показывает их участие и в процессах, обеспечивающих нормальную пролиферацию, рост и физическое замещение различных типов клеток в организме при многих физиологических и патологических процессах.
В этой же связи стоят реакции регуляции иммунокомпетентными клетками процессов гипертрофии и гиперплазии органов и тканей, процессы заживления ран, индукции и контроля роста опухолей, самообновления костной ткани, естественной и репаративной ауторегенерации самообновляющихся тканей паренхиматозных органов и слизистых.
Макрофаги как непосредственно «представляют» антиген лимфоцитам, так и выделяют целый ряд цитокинов (ФНО,ИЛ-1 и т.д.), влияющих на различные этапы иммунной реакции и на различные типы клеток. Важнейшим, из них является интерлейкин-1 (ИЛ-1), специфически влияющий на Т-хелперы, действующий на тимоциты и активированные В-клетки и Т-лимфоциты. Известно также выделение макрофагами фактора дифференцировки Т-клеток, описано выделение макрофагами ряда супрессорных факторов белковой и низко молекулярной природы, например, простагландинов.
Простагландины, активные ферменты кислорода, ИЛ-1, фактор некроза опухолей и ряд других веществ оказывают провоспалительный эффект и могут играть значительную роль при формировании различных патологических состояний.
Таким образом, эффекты макрофагов можно свести к пяти группам:
1. эффекты врожденного иммунитета, прежде всего фагоцитоз и выделение активных форм кислорода;
2. провоспалительные эффекты, связанные с выделением ряда цитокинов и провоспалительных цитокинов, в том числе АФК;
3. представление антигенов антигенраспознающим лимфоцитам;
4. иммунорегуляторные эффекты, связанные с выделением целого ряда факторов-регуляторов иммунитета, как стимулирующего, так и ингибирующего типа и влияющих на самые различные клетки иммунной системы;
5. эффекты «не иммунного типа», связанные, однако, с участием лимфоидных клеток и макрофагов с регуляцией роста и деления самых разных типов клеток непосредственно, а не через иммунные клетки-эффекторы (не через В-продуценты антител и не через клетки – «киллеры»), в целом – это адаптивные и биостимулирующие эффекты.
6.
Доклинические испытания препарата Галавит показали:
1. Способность Галавита изменять скорость синтеза биологических макромолекул в макрофагах – РНК, ДНК и белка. Иными словами препарат способен регулировать активность генов синтеза цитокинов. При этом он проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 часов) ингибировать синтез гиперактивированными макрофагами противовоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 или стимулировать их при исходной недостаточности.
2. Способность Галавита при воздействии in vitro на нейтрофильные гранулоциты и лимфоциты человека вызывает активацию гликолиза, пентозофосфатного цикла, липидного анаболизма и глутатион-зависимой антиоксидантной системы. То есть препарат проявлял как антиоксидантные свойства, так и прооксидантные свойства, поскольку стимулировал клеточное дыхание. как аэробным,так и анаэробным способом,увеличивая продолжительность жизни и функции клеток в экстремальных условиях(воспаление,гипоксия,интоксикация и.т.д.)
3.При этом Галавит способен восстановить угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, их противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается антигенпредставляющая функция макрофагов со снижением аутоагрессии, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации и диаррейного синдрома, восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы, снижается аггрегационная способность тромбоцитов.
4.Весьма важно, на наш взгляд, является выраженное противовоспалительное действие Галавита, что выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета, для которых характерно выраженное провоспалительное действие. Кроме того, в отличие от кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов, Галавит не только не оказывает повреждающего воздействия на желудочно-кишечный тракт, но напротив, обладает противоязвенными свойствами, что делает его применение предпочтительным у пациентов с эрозивными или язвенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.
5.Показана способность регулировать активность некоторых молекул,определяющих жизнеспособность клеток, в частности антиапоптотический белок Bcl2 и ангиогенный фактор VEGF(Vascular endothelial growth factor).(11).
6.Показано прямое действие Галавита на функцию NK-клеток опухолевых больных. таким образом, галавит обладает прямым действием на механизмы врожденного противоопухолевого иммунитета. В эксперименте было изучено действие Галавита на опухолевый рост и метастазирование мышиной меланомы В16, а также на продолжительность жизни животных-опухоленосителей. Исследование проводилось лабораторией клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ Морфологии человека РАМН, а позднее было подтверждено доклиническими исследованиями Киселева С.М.с соавт. в ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина. Авторами изучена способность препарата Галавит ингибировать инвазивную активность опухолевых клеток. Исследование выполнено на модели искусственной базальной мембраны: полимерной матрице, покрытой матригелем. Показано, что Галавит при концентрациях, не оказывающих цитотоксического действия на опухолевые клетки, на 45–50 % ингибирует их способность проходить через искусственную базальную мембрану. Препарат проявил равную активность в отношении как клеток экспериментальных опухолей мыши (меланома В16F10 и карцинома LLC), так и опухолей человека (меланомы Mel-03 и фибросаркомы HP-1080). Выявленная активность характеризует Галавит, по мнению авторов, как потенциальный ингибитор метастазирования с патогенетической направленностью действия. В медицинском радиологическом научном центре РАМН, г. Обнинск было проведено экспериментальное изучение противоопухолевой активности влияния препарата Галавит на рост и метастазирование карциномы Льюиса мышей.Исследована эффективность Галавита в качестве средства монотерапии, а также сочетание его с известным противоопухолевым препаратом циклофосфаном. Применение Галавита во всех вариантах опытов вызывало умеренное уменьшение объема опухоли, сопоставимое по эффекту с результатами использования циклофосфана. Лечение Галавитом в дозах 50 и 500 мкг/мышь обеспечивало снижение макроскопически видимых легочных метастазов на 27% по сравнению с контролем (не леченные животные-опухоленосители). Применение Галавита в дозе 50 мкг/мышь способствовало статистически достоверному усилению антиметастатического действия циклофосфана – количество легочных метастазов снижалось в 4 раза по сравнению с уровнем метастазирования при применении только одного циклофосфана. Следует обратить внимание, что у 4 из 12 мышей группы «циклофосфан + Галавит 50 мкг/мышь» макроскопически видимые метастазы отсутствовали вообще.В большинстве экспериментов Галавит в определенной степени угнетал рост подкожного узла меланомы и увеличивал продолжительность жизни мышей-опухоленосителей, но статистически значимых различий с контролем выявлено не было. Следует отметить, что при режиме введения препарата 1 раз в 3 дня Галавит проявлял большую тенденцию к замедлению опухолевого роста (9%) и продлению жизни мышей с меланомой (15%), чем при ежедневном применении (5 и 6%, соответственно).
Вполне вероятно, что препарат Галавит в значительной мере может элиминировать «эффект ускользания» опухолей от собственного иммунитета, снижая избыточный синтез аутоантител и других факторов.обеспечивающих перифокальное воспаление вокруг опухолей и улучшая биодоступность и эффективность химио- и лучевой терапии. Возможно Галавит снижает проявления клеточной гипоксии внутри опухолей, благодаря чему снижается или полностью нивелируется аденозинзависимая блокада активности NK-клеток.
Клинические испытания препарата успешно проведены при кишечных инфекциях, фурункулезе, распостраненном герпесе. Опыт применения препарата Галавит в терапии урогенитальной герпетической инфекции, представленный на XXXVII научно-практическая конференция дерматовенерологов и врачей смежных специальностей Санкт-Петербурга, а также постхирургических гнойно-септичеких состояниях и простатите. Убедительные клинические результаты показаны при использовании препарата при эндометриозе, миомах матки и других гинекололгических заболеваниях.Весьма убедительными являются также результаты клинического применения Галавита при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
В Московском Государственном Медико-стоматологическом Университете на кафедре онкологии проводились исследования эффективности применения Галавита у больных диссеменированным раком молочной железы при проведении полихимиотерапии. Отмечено, что у больных получавших цитостатики и Галавит, количество полных регрессий было зарегистрировано в два раза больше,чем в группе плацебо. Количество частичных эффектов и стабилизации состояния было приблизительно одинаковым, а вот прогрессирование заболевания было констатировано лишь в 5 случаях и в среднем через 10-12 месяцев при терапии CAF плюс Галавит и в 16 случаях при терапии CAF плюс плацебо через 4-6 месяцев наблюдения. Таким образом, при анализе эффективности лечения больных раком молочной железы химиотерапией по схеме CAF на фоне Галавита и в группе плацебо было отмечено значительное усиление эффективности терапии у больных в группе с Галавитом в сравнении с группой плацебо. При раке легкого отмечено значительное снижение в послеоперационном периоде числа пневмоний, что определило положительный клинический эффект комбинированной терапии.
В ВОНЦ закончены исследования по применению этого препарата у больных раком молочной железы II – III стадии в послеоперационном периоде и при раке мочевого пузыря. Получены положительные результаты. Галавит не вызывал роста опухоли или метастазирования ни в одном из случаев (1,2,7,12).
Полученные результаты создают предпосылки для клинических испытаний других имеющихся иммуномодуляторов как корректоров противоопухолевого иммунного ответа и расширения показаний их применения с позиции новых знаний об иммунитете при опухолевом росте и практике использования иммуномодуляторов.
В настоящее время показана клиническая эффективность и безопасность применения препарата Галавит при раке легкого, раке мочевого пузыря, раке молочной железы, раке желудка, гипернефроидном раке. В соответствии с приказами МЗ и СР РФ от 2006 года Галавит входит в стандарты медицинской помощи больным со злокачественными новообразованиями неба, грушевидного синуса, полости носа и придатков пазух, ротоглотки(№№805,811,814,816)новообразований печени и желчного пузыря(№812),десны (№806), вилочковой железы и средостения (№804).