ОТРАВЛЯЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
В настоящее время синтезировано более 100 тысяч химических веществ, принадлежащих к классу нейротоксикантов. Многие из них применяются:
1. в качестве инсектицидов, дефолиантов, фунгицидов (тиофос, карбофос, хлорофос и др.);
2. в качестве медикаментозных средств при глаукоме, вялых параличах различной этиологии, слабой родовой деятельности матки, атонии кишечника, миастениях, различных онкологических заболеваниях (диизопропилфторфосфат, фосфакол, фосарбин, ТЭФ, тио-ТЭФ и др.);
3. в промышленности при флотации руд, производстве органического стекла, негорючих пластических масс и др.;
4. в науке в качестве фармакологических анализаторов, применение которых позволяет углубить наши представления о сложных психических и других явлениях, происходящих в организме человека и животных;
5. в военном деле в качестве современных боевых 0В.
К числу ОВТВ (отравляющих высокотоксичных веществ) нервно-паралитического действия можно отнести:
1. Фосфорорганические соединения (зарин, зоман, VX, фосфакол, армин, карбофос, дихлофос и др.).
2. Производные карбаминовой кислоты (пропуксор, альдикарб, диоксакарб и др.).
3. Бициклофосфаты (бутилбициклофосфат, изопропилбициклофосфат и др.).
4. Производные гидразина (гидразин, диметилгидразин и т.д.).
5. Сложные гетероциклические соединения (тетродотоксин, сакситоксин, норборнан и др.).
6. Белковые токсины (ботулотоксин, тетанотоксин).
К группе боевых отравляющих веществ нервно-паралитического действия относятся: зарин (изопропиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты), зоман (пинаколиновый эфир метилфторфосфоновой кислоты) и веществ Ви -газы (метилоксифосфорилтиохолин).
Особая опасность боевых ядов нервно-паралитического действия объясняется следующими характерными свойствами этих соединений:
1. Они являются наиболее токсичными среди всех 0В.
2. Проникают в организм всеми возможными путями (ингаляционно, перкутанно, перорально и пр.).
3. Обладают свойствами идеального яда (без цвета, запаха и вкуса), момент поражения проходит незаметно.
4. Характеризуются одномоментностью и массовостью поражения.
5. Это быстродействующие яды, могут вызывать молниеносную форму поражения, когда смерть наступает в первые 5-10 мин на поле боя до получения первой медицинской помощи.
6. Обладают значительной стойкостью на местности.
7. При контакте с ядом никаких ощущений (немой контакт).
Зарин - бесцветная жидкость. Температура кипения 1580С, поэтому обладает значительной летучестью (при температуре +200С - 13,2 мг/л воздуха и сравнительно небольшой стойкостью (летом на местности держится до 10 часов), тяжелее воды.
Зоман - бесцветная жидкость. Температура кипения 2000С, относится к стойким 0В. Хорошо растворяется в жирах, липидах, органических растворителях, в воде растворяется умеренно.
Ви-газы объединяют ряд веществ, близких по химическому строению и имеют химическое название фосфорилхолины, фосфорилтиохолины. Ви-газы представляют собой бесцветную жидкость. Температура кипения около ЗОО0С, поэтому они обладают очень малой летучестью (0,003мг/л воздуха), и наибольшей стойкостью на местности. Стойкость ви-газов на местности при температуре +150С может быть до 20 суток, а при - 100С до 16 недель. В воде растворяются плохо, хорошо растворяются в жирах, липидах, органических растворителях.
Смертельная концентрация при ингаляционном поражении, мг/л воздуха при экспозиции 1 минуту для:
- ви-газов -0,007
- зомана -0,07
- зарина -0,1
Смертельная концентрация при попадании в капельном виде на кожу для:
- ви-газов -0.05 мг/ кг
- зомана -0,7 мг/кг
- зарина -5 мг/кг.
Классификация нервно-паралитических ОВТВ в соответствии с механизмами токсического действия на организм:
1. Действующие на холинреактивные синапсы
1.1. Ингибиторы холинэстеразы (ФОС, карбаматы).
1.2. Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина (ботулотоксин).
2. Действующие на ГАМК-реактивные синапсы
2.1. Ингибиторы синтеза ГАМК (производные гидразина).
2.2. Антагонисты ГАМК (ГАМК-литики) – (бициклофосфаты, норборнан).
2.3. Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК (тетанотоксин).
3. Блокаторы Na+- ионных каналов возбудимых мембран (тетродотоксин, сакситоксин).
Теория антихолинэстеразного действия.
Открытие механизма действия ФОВ стало возможным благодаря одному из величайших достижений биологической науки нашего века - выяснению химической природы передачи нервного возбуждения.
Ацетилхолин является медиатором в центральной нервной системе, при передачи импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), при переходе возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы.
ФОВ проявляют токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ - АХ. Различие при взаимодействии ХЭ с АХ и с ФОВ заключается в том, что в первом случае образуется ацетилированный фермент - весьма непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ХЭ с Ф0В образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с молекулами АХ и поэтому утративший основную каталитическую функцию, вследствие чего гидролиз ацетилхолина прекращается или замедляется. Он накапливается в синапсах, вызывает возбуждение холинорецепторов, перевозбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и паралич нервной системы.
Таким образом, отравление ФОС, по сути – отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тканях вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэстеразой.
Лёгкое поражение ФОС, как правило, развивается при угнетении ацетилхолинэстеразы более чем на 40%, средней степени тяжести – 70%, тяжёлой – около 90%.
Накопление ацетилхолина вследствие угнетения ацетилхолинэстеразы, приводит к перевозбуждению М-Н-холинреактивных систем на периферии и в центральной нервной системе.
Перевозбуждение м-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие, которое клинически выражается перевозбуждением парасимпатической нервной системы (миоз, спазм аккомодации, бронхо-спазм, одышка, удушье, бронхорея, брадикардия, гиперсаливация, спазмы кишечника, тенезмы, повышенная потливость, сокращение матки и мочевого пузыря).
Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобный эффект, который проявляется перевозбуждением симпатических ганглиев и мионевральных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (фибрилляция мышц, общая слабость мышц и дыхательной мускулатуры, ишемия миокарда и головного мозга). Кроме этого выделяют центральное действие ФОВ, которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (кислородного голодания и др.) (головная боль, страх, возбуждение, потеря сознания, тонико-клонические судороги, кома, паралич дыхательного центра).
При высоких концентрациях ФОВ развивается стойкий синаптический блок (курареподобное действие) вызывающий паралич диафрагмы и обуславливающий молниеносную форму клиники интоксикации.
Клиника ингаляционных поражений. Ингаляционные поражения в зависимости от концентрации паров и аэрозолей ОВ в воздухе, экспозиции и состояния организма бывают, легкой, средней и тяжелой степени.
Поражения легкой степени (миотическая форма) развиваются при низких концентрациях ОВ (0,001-0,00001 мг/л воздуха) и при коротких экспозициях. Первым симптомом поражения обычно является чувство стеснения и сдавления в груди (загрудинный эффект). Через 5-7 мин появляется миоз, зрачки суживаются до величины булавочной головки и не расширяются в темноте, что приводит к потере сумеречного зрения. Одновременно появляется спазм аккомодации: цилиарная мышца спастически сокращается, цинновая связка расслабляется, хрусталик становится более выпуклым, что приводит к нарушению аккомодации и снижению зрения вдаль. Наблюдаются: неприятное ощущение в глазах, гиперемия склер, слезотечение, боль в глазницах. Выделяются несколько поражений ФОВ легкой степени: диспноэтическая форма, при которой кроме миоза характерны учащение дыхания, легкая одышка, саливация; невротическая форма, сопровождающая головными болями, беспокойством, бессонницей, возбужденным настроением, чувством тревоги и страха; кардиальная форма с явлениями коронароспазма и кардиалгии; желудочно-кишечная форма, при которой появляются боли типа кишечных колик и диспепсические явления, тошнота, рвота; перкутанная форма, при которой на месте аппликации яда появляется потливость и фибриллярное подергивание.
Симптомы поражения продолжаются в течение первых суток, через 2-5 сут. наступает выздоровление. Такие пораженные, как правило, не нуждаются в госпитализации, они проходят амбулаторное лечение.
Поражение средней степени (бронхоспастичекая форма). При этом к вышеописанным симптомам присоединяется бронхоспазм: затрудняется дыхание, появляются приступы удушья, напоминающие бронхиальную астму. Одновременно отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, боли в животе, брадикардия. Часто бывают нервно-психическое возбуждение, страх, сильная головная боль, Опасность этой формы поражения заключается в том, что в первые часы это может быть замедленная форма тяжелого поражения и в случае недостаточного энергичных мер лечения могут появиться судороги и даже наступит летальный исход.
Поражение тяжелой степени (генерализованная или судорожно-паралитичесная форма). В клинике тяжелой формы интоксикации различают три периода (или стадии) состояния пораженного. В начальной стадии через несколько минут после воздействия ОВ состояние пораженного резко ухудшается. У него появляется миоз, затрудненное дыхание, резко выраженный бронхоспазм, приступы удушья, слюнотечение. Характерно шумное дыхание, могут быть влажные хрипы вследствие бронхореи (выделения слизи в бронхах). Отмечаются психомоторное возбуждение, головная боль, страх, спутанность сознания, атаксия. Со стороны ЖКТ - спазматические боли в животе, тошнота, рвота. Нарушается зрение вдаль. Заметно выражены слюнотечение и потливость. Начинаются подергивания мимической мускулатуры, наступает потеря сознания и следующая - судорожная стадия поражения. Пораженный падает, появляются сильнейшие тонико-клонические судороги всего тела. Во время судорог зрачки сужены, не реагируют на свет, изо рта выделяется пенистая слюна и слизь. Дыхание судорожное, во время приступа судорог очень слабое, в перерывах между судорогами глубокое клокочущее дыхание. Кожные покровы и видимые слизистые цианотичны. Пульс учащается, АД снижается. Судорожная стадия может длиться несколько минут и даже несколько часов.
В неблагоприятных случаях она переходит в паралитическую или коматозную стадию, при которой судороги ослабевают, а затем прекращаются и развивается глубокая кома. Дыхание становится редким, аритмичным типа Чейн-Стокса или Куссмауля. Цианоз резко усиливается. Пульс редкий, нитевидный. Наблюдается непроизвольное обхождение мочи и кала. Затем наступает паралич дыхательного центра.
Наиболее опасной является молниеносная форма тяжелого поражения. Пораженный сразу теряет сознание, судорожная стадия кратковременная или даже отсутствует, через 1-3 мин наступает паралитическая стадия и через 5-10 мин - смерть на поле боя (в очаге заражения).
Кожно-резорбтивные поражения могут быть следствием попадания капельножидких 0В на открытые участки кожи или одежду. Наибольшую опасность представляют в этом отношении ви-газы, обладающие чрезвычайно высокой кожно-резорбтивной токсичностью. Всасывание ОВ через кожу происходит не сразу, поэтому отмечается скрытый период продолжительностью до З0-60 мин. Первый симптом поражения (если на пораженном был надет противогаз) - это обычно фибриллярные подергивания мышц в области проникновения 0В. В дальнейшем появляются тремор мышц и все другие симптомы поражения, как при ингаляционном. Если на пораженном был надет противогаз, то миоз отсутствует, наоборот зрачки будут расширены, или миоз появиться позже, в судорожной или паралитической стадии. Следует также отметить, что кожно-резорбтивные поражения труднее других форм поддаются лечению, что можно объяснить продолжением всасывания ОВ из подкожно-жировой клетчатки. Судорожная стадия может появиться через 1-3 ч после контакта с ОВ, при кажущемся благоприятном течении поражения в первые часы.
При поражениях легкой и средней степени тяжести прогноз всегда благоприятный, наступает полное выздоровление. К последствиям отравления средней степени тяжести можно отнести сохраняющиеся в течение 2- 3 недель эмоциональную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную слабость, нарушения со стороны ЖКТ и другие симптомы астеновегетативного синдрома.
При благоприятном исходе тяжелого поражения в течение длительного времени (1,5-2 месяцев и более) у таких больных сохраняются общая слабость, астенизация, нарушение сна, головокружение, головная боль. Кроме того, могут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели) и нарушение функции ЖКТ (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области).
При вскрытии обнаруживают спазм гладкой: мускулатуры бронхов и кишечника, а также обилие слизи и пенистой жидкости в полости рта, носоглотки и дыхательных путах. Кроме того, отмечены гиперемия и отечность внутренних органов, венозный застой в них и темный цвет крови, точечные кровоизлияния в коре, стволовой части мозга и мозжечке. Точечные кровоизлияния находят под эпикардом, эндокардом и под плеврой. Геморрагии встречаются и в паренхиме легких.
Правое предсердие и правый желудочек дилатированы и заполнены сгустками крови легкие воздушны и заполняют всю грудную клетку.
Большую ценность для посмертной диагностики представляют данные, характеризующие активность холинэстеразы трупной крови. Снижение активности холинэстеразы при этом может быть обнаружено в течение нескольких суток после гибели пораженного.
Исходя из представлений о механизме действия ФОВ, на протяжении многих лет проводится работа по изысканию противоядий среди препаратов холинолитического действия. Такие препараты, как атропин, пентафен, диазил, тропацин, скополамин, спазмолитин, амизил, метамизил и другие холинолитики, детально изучены в эксперименте и клинике.
Между холинолитическими веществами и ацетилхолином отмечается структурное сходство.
Этим можно объяснить и повышенное сродство холинолитиков к холинорецепторам и антагонистические действия между холинолитиками и медиатором за связь с холинорецептором. Холинолитики, блокируя холинорецептор, препятствуют действию на холинорецепторы АХ (или ФОС), что и определяет их эффективность при интоксикации.
Наиболее полно исследован атропин. Как указывается во многих работах, атропин является препаратом выбора практически при всех случаях отравления различными ФОС.
Вероятно, выбор атропина в этих случаях обусловлен, с одной стороны, широкой известностью препарата и большим опытом врачей по использованию атропина при различных патологических состояниях, а с другой - тем обстоятельством, что атропин, являясь препаратом преимущественно периферического действия, вызывает ряд эффектов (мидриаз, сухость кожи, учащение пульса, жажду), которые легко и точно могут регистрироваться без применения специальной аппаратуры, что необходимо для определения насыщения организма холинолитиками.
С тех пор, как стали известны яды (0В), люди неустанно стремились отыскать противоядия - средства, при помощи которых можно спасти отравленного человека. Но, прежде чем появились современные антидоты (противоядие), добытые на основе знания механизма действия ядовитых веществ, был пройден многовековой путь исканий.
Наиболее правильные представления о действии антидотных средств складывались путем практической проверки простого и верного принципа: яд не следует допускать в организм, а если он все же проник, то следует немедленно изгнать.
При изыскании антидотов ФОВ используется принцип антагонистических отношений между ядом и противоядием в действии на холинэргические структуры организма и холинэстеразу. В соответствии с этим выделяют следующие основные направления разработки средств медицинской защиты от ФОС:
| Направление | Препараты |
| Защита холинорецепторов | Холинолитические (антихолинэргические) средства |
| Реактивация холинэстеразы | Оксимы |
| Защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОС | Обратимые ингибиторы холинэстеразы |
| Нейтрализация ФОС | Оксимы; специфические антитела |
| Ускорение метаболизма ФОС | Индукторы микросомальных ферментов |
| Возмещение холинэстеразы | Препараты очищенной холинэстеразы |
| Подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина | Производные дифенилгликолятов, гемихолиний |
Холинолитики. Холинолитики (антихолинэргические средства) являются физиологическими антагонистами ФОС в действии на холинэргические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от гиперактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синаптической щели.
Все холинолитики, в зависимости от способности проникать через гематоэнцефалический барьер, подразделяют на центральные (проникающие через ГЭБ: амизил, тропацин и др.) и периферические (непроникающие через ГЭБ). Кроме того, антихолинэргические препараты разделяют на М-холинолитики (атропин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексоний, мекамиламин и др.).
В течение длительного времени для лечения отравлений ФОС использовали атропин. Атропин является М-холинолитиком преимущественно периферического действия, он устраняет такие проявления интоксикации, как бронхоспазм, бронхорея, брадикардия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация и т.д. Однако атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбуждением нейронов симпатических ганглиев (нарушением гемодинамики и т.д.), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулатуры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.
Доза и схема назначения атропина поражённым определяется по клиническим показаниям.
При лёгкой интоксикации атропин вводят внутримышечно в дозе 2 мг. При необходимости (сохранении или рецидива симптоматики) инъекции повторяют каждые 30 мин до появления признаков лёгкой переатропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, учащение пульса).
При отравлении средней степени тяжести внутримышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 мин по 2 мг вещества до полного прекращения симптоматики и появления признаков лёгкой атропинизации.
Тяжело поражённому ФОС желательно внутривенно (или внутримышечно) ввести 4-6 мг атропина, а затем через каждые 5-10 мин повторять инъекции в дозе 2 мг.
В случае оказания медицинской помощи тяжело поражённым в поздние сроки, при выраженной гипоксии, необходимо отказаться от немедленного введения ударных доз атропина. Так как возрастающая чувствительность миокарда к симпатомиметическим влияниям может стать причиной смертельной фибрилляции желудочков сердца при блокаде атропином окончаний блуждающего нерва. Для предупреждения этого осложнения введению атропина должны предшествовать мероприятия по устранению гипоксии.
Реактиваторы ХЭ найдены среди нуклеофильных реагентов, в молекулу которых включены оксимные группировки (- -ОН), обеспечивающие взаимодействие с атомом фосфора в молекуле ФОВ или фосфорилированном ферменте. Наиболее активные реактиваторы относятся к оксоальдоксимам (МИНА, ДЖА, изонитрозин); биспиридиниевым диоксимам (дипироксим, токсогонин).
Оксимы, в составе алкильных групп которых входит четвертичный азот (дипироксим), являются наиболее мощными реактиваторами ХЭ. Однако они плохо преодолевают гемато-энцефалический барьер и их действие главным образом ограничивается периферией. Оксимы, лишенные катионной группы (изонитрозин), достаточно хорошо проникают в центральную нервную систему, но их реактивационная активность выражена значительно слабее.
Дипироксим рекомендуется вводить по 150 мг (1 мл 15% раствора), не более 1 г в сутки. Эффективность терапии отмечается лишь в течение 2 суток. Изонитрозин вводят внутримышечно по 3 мл 40% раствора. При коматозном состоянии его вводят внутривенно (или внутримышечно) каждые 30-40 мин. до прекращения миофибрилляций и прояснения сознания.
Профилактика
Основу профилактики поражений ФОС составляют мероприятия, направленные в первую очередь на предупреждение возможного попадания яда в организм.
Противогаз надежно защищает органы дыхания от паров и аэрозолей ФОС и препятствует проникновению ядов в организм ингаляционным путем. Для предотвращения поступления ФОС в капельножидком, аэрозольном и парообразном состоянии через кожные покровы используют средства защиты кожи (фильтрующего и изолирующего типа ОЗК, Л-1, ОКЗК).
Системой профилактических мероприятий предусмотрено обезвреживание ФОС, попавших на кожу и одежду путем частичной санитарной обработки (ИПП, ДПС) с последующей полной санитарной обработкой (смена белья, мытье под душем). К средствам предупреждения поражений ФОС относится и профилактический антидот (П-6 из АИ-2). Заблаговременный прием такого антидота обеспечивает защиту от ФОС в течение нескольких часов.
Мероприятия медицинской помощи при поражениях ФОС сводятся к:
a) использованию медицинских средств защиты и выполнению других общепринятых мероприятий, обеспечивающих прекращение поступления ОВ в организм;
b) применение лекарственных медицинских средств защиты (антидотов);
c) применение симптоматических средств и методов.
Известно, что резорбция ФОС с места аппликации чрезвычайно высока. Поэтому все мероприятия, направленные на прекращение дальнейшего всасывания яда с кожи, слизистых глаз, желудка необходимо проводить в сжатые сроки. Обезвреживание и удаление ФОС, попавших на кожные покровы, с помощью жидкости ИПП является важнейшим мероприятием в системе оказания помощи пораженным. Причем частичная санитарная обработка должна быть проведена в первые минуты после заражения.
При попадании ФОС в глаза их промывают немедленно. Для этой цели используют чистую воду. Также необходимо быстро вызвать рвоту и промыть желудок, если ФОС проникли внутрь с водой или пищей.
Необходимость применения средств и методов симптоматической терапии в комплексном лечении пораженных ФОС определяется прежде всего тем, что антидотные препараты являются эффективными антагонистами ФОС лишь при определенных условиях. Антидоты (холинолитики прежде всего), оказывая лечебный эффект, не в состоянии полностью устранить все проявления интоксикации. Именно на коррекцию этих нарушений и направлены методы симптоматической терапии.
Одним из характерных проявлений тяжелых форм отравления ФОС являются судороги, на фоне которых отмечаются выраженные нарушения со стороны дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, а также гипоксия.
При продолжительных судорогах, которые не удалось купировать введением холинолитиков, рекомендуется использовать фармакологические средства, угнетающие ЦНС, обладающие снотворным или наркотическим действием (сульфат магния, барбитураты, диазепан).
Как уже отмечалось отравление ФОВ закономерно приводит к возникновению в организме кислородной недостаточности. Развившаяся гипоксия чрезвычайно неблагоприятно сказывается на всех важнейших функциях. На фоне выраженной гипоксии эффективность холинолитиков резко снижается. Поэтому лечебные мероприятия должны быть направлены на устранение гипоксии. С этой целью проводится оксигенотерапия, при необходимости - искусственная вентиляция легких. Устранение циркуляторной гипоксии достигается сочетанным применением оксигенотерапии и лекарственных препаратов, повышающих сосудистый тонус: норадреналин (1 мл - 0,1%-ный раствор); эфедрин (1 мл 5%-ный раствор); мезатон (1мл 1%-ный раствор); кордиамин (1мл).