Синдро́м хрони́ческой передозиро́вки инсули́на (СХПИ, феномен (синдром) Со́моджи, рикоше́тная гипергликемия, по́стгипогликеми́ческая ги́пергликеми́я) — в 1959 году, обобщив результаты многочисленных наблюдений, американский учёный Майкл Сомоджи сформулировал вывод о существовании феномена постгипогликеми́ческой гипергликеми́и (введение завышенных доз инсулина приводит к гипогликемии, которая стимулирует секрецию контринсулиновых гормонов и рикошетной гипергликемии — ответному повышению уровня глюкозы в плазме крови). В любое время суток уровень инсулина в плазме крови оказывается выше требуемого, что приводит либо к гипогликемии (которая не всегда распознаётся пациентами), либо к перееданию. Выброс контринсулиновых гормонов на фоне инсулинотерапии ведёт к значительным перепадам концентрации глюкозы в плазме крови, что способствует нестабильному течению сахарного диабета 1-го типа у многих пациентов. Длительное повышение уровня контринсулиновых гормонов приводит к развитию кетонурии и даже кетоацидозу.
Этиология
Введение неадекватно высоких доз инсулина (передозировка инсулина) — синдром обусловлен хронической передозировкой инсулина.
Гипогликемия любого происхождения (передозировка инсулина, чрезмерная физическая нагрузка, недостаточное питание, приём алкоголя) вызывает рикошетную гипергликемию (постгипогликемическую гипергликемию), которая продолжается 8…24 ч. Рикошетная гипергликемия, описанная М. Сомоджи в 1939 году, была вызвана передозировкой инсулина и продолжалась целых 72 часа.
Патогенез
Патогенез феномена постгипогликемической гипергликемии, впервые сформулированный М. Сомоджи в 1941 году, в значительной степени прояснился после исследований Г. Селье (1977), посвящённых проблеме стресса:
1. В ответ на введение больших доз инсулина концентрация глюкозы в крови резко снижается.
2. Развившаяся гипогликемия — тяжёлая стрессовая ситуация, угрожающая жизни.
3. Любой стресс, мобилизуя в первую очередь гипоталамо → гипофизарно → надпочечниковую и симпатико-адреналовую системы, приводит к резкому повышению уровня адреналина, АКТГ, кортизола, СТГ, глюкагона и других гормонов. Все перечисленные гормоны обладают общим свойством — гипергликемизирующим и жиромобилизующим действием (липолиз → кетогенез → появление кетоновых тел в циркулирующей крови), что является важнейшим защитно-приспособительным механизмом (для выживания организма в необычных условиях требуется большое количество энергии, которое обеспечивают гормоны с выраженным контринсулярным действием). Таким образом, организм самостоятельно справляется с гипогликемией. Однако чаще всего, после такой реакции регистрируется не нормо-, а гипергликемия.
Избыток инсулина и гипогликемия, стимулируя секрецию контринсулярных гормонов, вызывают рикошетную гипергликемию. Сахарный диабет, сочетающийся с синдромом хронической передозировки инсулина, характеризуется особенно тяжёлым, лабильным течением. По мере увеличения сроков получения пациентом завышенных доз инсулина явные гипогликемические состояния встречаются реже — гипогликемия протекает скрыто. Нередко наблюдаются неожиданные, немотивированные изменения настроения и поведения: одни в процессе какого-либо увлекательного занятия или игры неожиданно теряют интерес к происходящему, становятся безучастными, вялыми, замкнутыми и апатичными, другие, наоборот — обидчивыми, агрессивными и неуправляемыми, реже — эйфоричными. Иногда на фоне острого чувства голода пациенты проявляют необъяснимый негативизм к еде и упорно отказываются от неё. Гипогликемические состояния с типичной клинической картиной встречаются у 35,3 % пациентов. Наиболее часто пациенты предъявляют жалобы на гипогликемии, отмечают плохое самочувствие, частые приступы слабости, головную боль, головокружение, нарушение сна, чувства разбитости и сонливость в течение дня. При передозировке препаратов инсулина пролонгированного действия с максимальной активностью в вечерние и ночные часы, сон становится поверхностным, тревожным, часты кошмарные сновидения. Во сне дети плачут, кричат, а при пробуждении отмечается спутанность сознания и ретроградная амнезия. После таких ночей пациенты в течение всего дня остаются вялыми, капризными, раздражительными, угрюмыми и апатичными. Многие пациенты отмечают внезапные быстропроходящие нарушения зрения в виде мелькания ярких точек, «мушек», появление «тумана», «пелены» перед глазами или двоения.
Признаки хронической передозировки инсулина:
1. крайне тяжёлое лабильное течение сахарного диабета;
2. резкие колебания уровня гликемии в течение суток;
3. наличие постоянных явных или скрытых гипогликемий;
4. склонность к кетоацидозу;
5. повышенный аппетит;
6. отсутствие потери (или даже прибавка) массы тела при выраженных признаках декомпенсации болезни, высокой глюкозурии;
7. снижение физической и интеллектуальной трудоспособности;
8. улучшение (а не ухудшение) показателей углеводного обмена на фоне присоединившегося интеркуррентного заболевания;
9. ухудшение (а не улучшение) показателей углеводного обмена и самочувствия больного на фоне повышения дозы инсулина;
10. ацетонурия без высокой глюкозурии.
Лечение
Лечение хронической передозировки инсулина заключается в коррекции дозы инсулина. При подозрении на синдром Сомоджи суточную дозу инсулина снижают на 10…20 % при тщательном наблюдении за больным. Различают две методики снижения дозы инсулина: медленную (дозу гормона уменьшают в течение 2…3 месяцев) и быструю (дозу снижают в течение 10…14 дней). Наиболее благоприятные результаты лечения синдрома хронической передозировки инсулина получали при рационализации всех видов терапии — принципиально меняется характер диетотерапии: количество углеводов приводится к физиологическим нормам, инсулин вводят многократно (перед каждым приёмом пищи), большое внимание уделяется физическим нагрузкам. Именно такой комплексный подход к лечению больных позволяет получить положительные результаты.
Инсулинома
 Гистопатологическая картина панкреатической инсулиномы.
| |
Инсулино́ма (от лат. insulin — пептидный гормон, вырабатываемый бета-клетками островков Лангерганса и лат. oma — опухоль, образование) — доброкачественное (реже злокачественное) новообразование (чаще из бета-клеток островков поджелудочной железы), бесконтрольно секретирующее в кровяное русло инсулин, что приводит к развитию гипогликемического симптомокомплекса и чаще проявляется тощаковым гипогликемическим синдромом. Гораздо реже встречаются инсулинсекретирующие APUDомы (апудомы) — опухоли из параэндокринных клеток (не бета-клеткок островков Лангерганса), локализацию которых установить крайне сложно. Имеются сообщения об инсулиномах, возникающих из энтерохромаффинных клеток кишечника. Злокачественные инсулиномы составляют 10…15 %, треть из которых метастазирует. У 4…14 % больных инсулиномы множественные, около 2 % новообразований располагаются вне поджелудочной железы. Инсулинсекретирующая опухоль описана во всех возрастных группах — от новорожденых до престарелых, тем не менее чаще она проявляется в наиболее трудоспособном возрасте — от 30 до 55 лет. Среди общего числа больных дети составляют около 5 %.
Онкологический аспект
В 1929 году Graham впервые удалось успешно удалить инсулинсекретирующую опухоль. С тех пор в мировой литературе имеются сообщения примерно о 2 000 больных с функционирующими бета-клеточными новообразованиями.
Опухоли диаметром более 2…3 см, как правило, злокачественны. В 10…15 % случаев инсулиномы множественные, в 1 % расположены эктопически (ворота селезёнки, печень, стенка двенадцатиперстной кишки). Частота новых случаев — 1 на 1 млн человек в год. В 85…90 % случаев инсулиномы доброкачественны. Инсулинома в поджелудочной железе обычно доброкачественная, со́лидная, одиночная. У детей инсулинома иногда сопровождается гиперплазией бета-клеток или незидиобластозом. Нередко (более, чем у 50 % больных) инсулинома оказывается компонентом синдрома МЭН (Множественная эндокринная неоплазия) типа I (синдром Вермера).
Этиология
Симптомы обусловлены гипогликемией, вызванной нерегулируемой избыточной секрецией инсулина.
После открытия в 1921 году Бантингом и Бестом инсулина стали известны признаки его передозировки при клиническом применении коммерческих препаратов у больных сахарным диабетом. Это позволило Харрису сформулировать понятие о спонтанной гипогликемии, вызванной повышенной секрецией этого гормона.
Гиперинсулинизм является основным патогенетическим механизмом, от которого зависит весь симптомокомплекс заболевания. Постоянная секреция инсулина, не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим углеводный обмен, приводит к развитию гипогликемии. Нервная система расходует около 20 % циркулирующей в крови глюкозы (основной источник энергии мозга). Высокая чувствительность ЦНС к гипогликемии объясняется тем, что в отличие от других тканей организма мозг не имеет запасов углеводов и не способен использовать в качестве энергетического источника циркулирующие свободные жирные кислоты. Снижение уровня гликемии запускает механизмы, направленные на восполнение источников энергии в плазме крови: гликогенолиз, глюконеогенез, мобилизация свободных жирных кислот, продукция кетоновых тел. «Руководят» этими процессами контринсулярные гормоны: норадреналин, глюкагон, кортизол и СТГ. Клинические проявления, в основном, обусловлены гиперадреналинемией и повышением активности симпатической нервной системы.
Клиника
Наличие нервно-психических нарушений и малая распространённость заболевания приводят к диагностическим ошибкам — три четверти больных инсулиномой лечатся под самыми разнообразными диагнозами (эпилепсия — 34 %, опухоль головного мозга и нарушение мозгового кровообращения — по 15 %, ВСД — 11 %, диэнцефальный синдром — 9 %, психоз — 5 %, остаточные явления нейроинфекции и неврастения — по 3 %, опьянение — 2 %, отравление и прочие диагнозы — 3 %).
Клиническая картина инсулиномы во многом определяется её гормональной активностью.
Период острой гипогликемии развивается в результате недостаточности контринсулиновых факторов и срыва адаптационных свойств центральной нервной системы. Клиническая картина характеризуется гипогликемическим синдромом, развивающимся натощак, с типичным набором адренергических и нейроглюкопенических симптомов, наличие и выраженность которых в отдельно взятых случаях значительно варьируют. Чаще всего приступ развивается в ранние утренние часы, после длительного (ночного) перерыва в приёме пищи. Обычно больные не могут «проснуться»: длительное время они остаются дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. Это уже не сон, а расстройство сознания различной глубины, сменяющее его. Гипогликемические состояния у пациентов с инсулиномой могут сопровождаться приступами психомоторного возбуждения: одни мечутся, что-то выкрикивают, кому-то угрожают; другие — поют, танцуют, не по существу отвечают на вопросы, производят впечатление опьяневших. Типичны эпилептиформные припадки, отличающиеся от эпилепсии большей продолжительностью, гиперкинезами, обильной нейровегетативной симптоматикой. Однако, длительное течение заболевания не приводит к характе́рным изменениям личности, описанным при эпилепсии. Гипогликемия при инсулиноме может проявиться наступлением сноподобного состояния: пациенты уезжают или уходят в неопределённом направлении и затем не могут объяснить, каким образом они там оказались. Прогрессирование приступа чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, из которого больных выводят введением глюкозы. Если помощь не оказана, то нарушение сознания может длиться от нескольких часов до нескольких суток. О случившемся больные рассказать не могут, так как не помнят — ретроградная амнезия.
В межприступном периоде имеются симптомы, отражающие повреждающее влияние хронической гипогликемии на центральную и вегетативную нервную систему, проявляющиеся недостаточностью VII и IX пар черепных нервов по центральному типу, асимметрией сухожильных и периостальных рефлексов. При осмотре иногда выявляются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо. Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражается в снижении памяти и умственной трудоспособности, безразличием к окружающей действительности, потере профессиональных навыков, что нередко вынуждает больных заниматься менее квалифицированным трудом.
Дополнительные симптомы, более характерные для злокачественных инсулино́м: похудение, диарея, боли в животе, парезы.
Лечение
Радикальное лечение — хирургическое удаление опухоли. От оперативного вмешательства воздерживаются при отказе самого больного или при наличии тяжёлых сопутствующих соматических проявлений.
Когда инсулинома расположена в хвосте поджелудочной железы (место локализации островков Лангерганса), проводят резекцию хвоста. В случае локализации доброкачественной инсулиномы в теле или головке железы, применяют энуклеацию. Если опухоль носит злокачественный характер, даёт множественные метастазы и её нельзя удалить полностью, прибегают к медикаментозному лечению диазоксидом (прогликемом, гиперстатом) или октреотидом (сандостатином). Эти препараты подавляют секрецию инсулина и снижают степень тяжести гипогликемии. Применяют также глюкокортикоиды (обладают контринсулярным действием). Однако положительный эффект последних обычно достигается при дозах, вызывающих кушингоидные проявления.
Консервативная терапия при инсулиноме включает:
· купирование и профилактику гипогликемии,
· воздействие на опухолевый процесс.
При невозможности оперативного вмешательства, а также при злокачественных, метастатических инсулиномах показана симптоматическая терапия, включающая в себя частый приём углеводов, в ряде случаев эффективен диазоксид (100…600 мг/сут на 3—4 приёма) в капсулах по 50 и 100 мг. У части больных эффективным в профилактике гипогликемии оказывается октреотид, который, как и в случае других эндокринных опухолей поджелудочной железы и кишечника (апудомах), обладает выраженным антипролиферативным действием. При невозможности стабилизировать рост инсулиномы и уровень гликемии октреотидом и его комбинацией с диазоксидом пациента переводят на химиотерапию (стрептозотоцин), а затем на полихимиотерапию (стрептозотоцин + доксорубицин + 5-фторурацил).
Прогноз
При доброкачественных инсулиномах (из бета-клеток островков Лангерганса) после оперативного лечения наступает выздоровление. При параэндокринных локализациях — успешно применяется консервативное лечение.
При злокачественных инсулиномах прогноз серьёзен и зависит не только от локализации опухоли, но и от наличия метастазов. Существенное значение имеет успешность химиотерапевтических препаратов у данного конкретного пациента (чувствительны к стрептозотоцину около 60 % больных). В случаях нечувствительности опухоли к стрептозотоцину можно использовать адриамицин.
Глюкагон
Глюкагон — гормон альфа-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. По химическому строению глюкагон является пептидным гормоном.
Молекула глюкагона состоит из 29 аминокислот и имеет молекулярный вес 3485 дальтон. Глюкагон был открыт в 1923 году Кимбеллом и Мерлином.
Первичная структура молекулы глюкагона следующая: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser- Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-COOH
Механизм
Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическими глюкагоновыми рецепторами клеток печени. Это приводит к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению образования цАМФ. Результатом является усиление катаболизма депонированного в печени гликогена (гликогенолиза). Глюкагон для гепатоцитов служит внешним сигналом о необходимости выделения в кровь глюкозы за счёт распада гликогена (гликогенолиза) или синтеза глюкозы из других веществ — глюконеогенеза. Гормон связывается с рецептором на плазматической мембране и активирует при посредничестве G-белка аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ. Далее следует каскад реакций, приводящий в печени к активации гликогенфосфорилазы и ингибированию гликогенсинтазы. Этот механизм приводит к высвобождению из гликогена глюкозо-1-фосфата, который превращается в глюкозо-6-фосфат. Затем под влиянием глюкозо-6-фосфатазы образуется свободная глюкоза, способная выйти из клетки в кровь. Таким образом, глюкагон в печени, стимулируя распад гликогена, способствует поддержанию глюкозы в крови на постоянном уровне. Глюкагон также активирует глюконеогенез, липолиз и кетогенез в печени.
Глюкагон практически не оказывает действия на гликоген скелетных мышц, по-видимому, из-за практически полного отсутствия в них глюкагоновых рецепторов. Глюкагон вызывает увеличение секреции инсулина из здоровых β-клеток поджелудочной железы и торможение активности инсулиназы. Это является, по-видимому, одним из физиологических механизмов противодействия вызываемой глюкагоном гипергликемии.
Глюкагон оказывает сильное инотропное и хронотропное действие на миокард вследствие увеличения образования цАМФ (то есть оказывает действие, подобное действию агонистов β-адренорецепторов, но без вовлечения β-адренергических систем в реализацию этого эффекта). Результатом является повышение артериального давления, увеличение частоты и силы сердечных сокращений.
В высоких концентрациях глюкагон вызывает сильное спазмолитическое действие, расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов, в особенности кишечника, не опосредованное аденилатциклазой.
Глюкагон участвует в реализации реакций типа «бей или беги», повышая доступность энергетических субстратов (в частности, глюкозы, свободных жирных кислот, кетокислот) для скелетных мышц и усиливая кровоснабжение скелетных мышц за счёт усиления работы сердца. Кроме того, глюкагон повышает секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников и повышает чувствительность тканей к катехоламинам, что также благоприятствует реализации реакций типа «бей или беги».
Соматостатин
| |||
| Символ | SST; SMST | ||
Соматостати́н — гормон дельта-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а также один из гормонов гипоталамуса. По химическому строению является пептидным гормоном.
Структура
Соматостатин существует в двух биологически активных формах, происходящих от одного предшественника и различающихся длиной N-конца: SST-14 (14 аминокислот: AGCKNFFWKTFTSC, между остатками цистеина дисульфидная связь) и SST-28 (28 аминокислот). Помимо соматостатинов, близкородственные пептиды кортистатин (PCKNFFWKTFSSCK), триттен (13 N-конечных аминокислот SST-28) и уротензин II (ETPDCFWKYCV) также принимают участие в регуляции соматостатинэргической системы.
Функция
Соматостатин подавляет секрецию гипоталамусом соматотропин-рилизинг-гормона и секрецию передней долей гипофиза соматотропного гормона и тиреотропного гормона.
Кроме того, он подавляет также секрецию различных гормонально активных пептидов и серотонина, продуцируемых в желудке, кишечнике, печени и поджелудочной железе. В частности, он понижает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, инсулиноподобного фактора роста-1.
Функцию соматостатина опосредуют по меньшей мере 6 различных подтипов рецепторов (sst1, sst2A, sst2B, sst3, sst4, sst5), относящихся к семейству G-белок-сопряжённых рецепторов с 7 трансмембранными доменами. Эти рецепторы, за исключением sst2, кодируются разными генами, в то время как sst2A и sst2B являются сплайсинг-вариантами одного и того же гена. Соматостатиновые рецепторы подразделяются на две группы — SRIF1 (sst2, sst3, sst5) и SRIF2 (sst1, sst4) — на основании связывания с классическими октапептидными и гексапептидными аналогами соматостатина (октреотид, лантреотид, сеглитид, вапреотид): с ними легко связываются SRIF1-, но не SRIF2-рецепторы. Конкретные данные о функции тех или иных подтипов соматостатиновых рецепторов весьма противоречивы.