Фармакокинетические факторы

Реферат

Тема: ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ

План

Вступление

Общая фармакокинетика

Фармакокинетические факторы

Фармакокинетика средств, применяемых в анестезиологии

Список литературы

Вступление

Всегда и в любых ситуациях анестезиолог действует прежде всего как клинический патофизиолог и клинический фармаколог. Клинической физиологии и патофизиологии посвящены многие главы руководств. В этой работе особое внимание уделено клинической фармакокинетике, которая занимает незаслуженно малое место в учебниках и руководствах по анестезиологии и реаниматологии.

Общая фармакокинетика

Грамотное применение медикаментозных средств, выбор их дозы, времени, пути и способа введения для получения нужного эффекта требует от анестезиолога-реаниматолога знания и понимания прежде всего основополагающих принципов фармакологии. Чисто прагматический подход приводит к тому, что на первый план выступает интерес к конечному результату - специфическому фармакологическому действию препарата, которое обусловлено его свойствами и созданием в организме (в крови, органах и тканях) определенной его концентрации. Эта зависимость между концентрацией лекарственного средства и вызываемым им эффектом служит предметом фармакодинамики. Но для создания эффективной концентрации необходимо, чтобы в организм поступила определенная доза препарата Зависимость между дозой и концентрацией лекарственного средства в крови и других жидкостях организма является объектом фармакокинетики.

Суть фармакокинетики заключается в приложении кинетики (т.е. скорости изменения в любой системе) к фармакону (греч pharmakon лекарство) Иными словами, фармакокинетика - это скорость и характер изменении концентрации медикаментозного средства в биологической системе - организме и его составляющих (органы, ткани, жидкости).

Таким образом, фармакология состоит из двух частей - фармакодинамики и фармакокинетики.

Если фармакодинамика (пусть даже в эмпирической форме) была руководством к действию, очевидно, на протяжении всей истории существования человечества, то фармакокинетика как раздел науки достаточно молода.

Зависимость между дозой лекарства и его терапевтическим или токсическим эффектом была известна уже со времен Парацельса (XVI в). В 1866 г. О. Шмидеберг свою диссертацию на соискание ученой степени доктора медицины посвятил аналитическому методу определения содержания хлороформа в крови. Но становление фармакокинетики как науки произошло только в первой половине нынешнего столетия. В значительной степени ее прогресс был связан с привлечением математического аппарата (возможно, это обусловило ее меньшую по сравнению с фармакодинамикой популярность у клиницистов). Термин "фармакокинетика" впервые предложил Ф. Дост в 1953 г. Но только в 70-80-х годах появились первые монографии, посвященные фармакокинетике [Соловьев В.Н. и др., 1980; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Wagner J. G., 1975; Gibaldi M., Perrier D., 1975; Stanski D. R., Watkins W. D., 1982; Prys-Roberts С., Hug С.С., 1983].

Фармакокинетические факторы

Фармакокинетические факторы определяют скорость изменения концентрации лекарственного соединения в период или после его применения и, следовательно, детерминируют наступление, интенсивность и продолжительность эффекта препарата. Эти факторы включают все процессы, которые могут повлиять на фармакологический препарат: абсорбцию в кровь в области введения, распределение по органам и тканям, элиминацию путем метаболизма или экскреции. Иначе говоря, фармакокинетика изучает судьбу лекарственного препарата, его путь от момента введения (или приема) до полного выделения или распада.

Кратко рассмотрим эти процессы. Поступление препарата возможно несколькими основными путями (прием внутрь, введение подкожно, внутримышечно и внутривенно, ингаляционным путем). Учитывая специфику использования лекарственных средств в анестезиологии, особое внимание уделим инъекционному и ингаляционному способам их введения.

Скорость абсорбции лекарственного средства при подкожном введении зависит от васкуляризации тканей: вазоконстрикция уменьшает абсорбцию, вазодилатация в месте инъекции - увеличивает. Эти условия действуют также при внутримышечной инъекции, причем абсорбция в этом случае более быстрая, чем при подкожном введении, особенно при использовании водорастворимых препаратов. Темп абсорбции падает в случае применения лекарственных препаратов в виде эмульсии или растворенных в масле. Эти формы фармакологических средств используют специально для обеспечения их медленного постепенного всасывания и длительного эффекта. Та часть препарата, которая попадает в кровоток, получила название доступной фракции. При внутривенной инъекции препарат полностью попадает непосредственно в кровоток.

Различия скорости абсорбции препарата в крови обусловливают неодинаковые изменения его концентрации при том или ином пути введения. После приема внутрь концентрация, медленно повышаясь, достигает пика, а затем постепенно снижается. Быстрее и значительнее высокий пик концентрации создается при подкожном введении. Следует обратить внимание на то, что высокая начальная концентрация препарата в крови после внутривенной инъекции быстро падает.

Соответственно изменениям концентрации в крови меняется и интенсивность фармакологического действия. После внутривенной инъекции эффект наступает более быстро, но его продолжительность меньше, чем при любом другом пути введения. Варьируя скорость введения, можно изменить и действие препарата, вводимого внутривенно. При быстрой внутривенной инъекции не успевает произойти разведение препарата кровью, что приводит к поступлению в ткани лекарственного средства в высокой концентрации и быстрому развитию фармакологического эффекта. Последующее столь же быстрое ослабление этого действия обусловлено главным образом падением концентрации в крови в связи со смешиванием, а не быстрым начальным перераспределением в депо. Постоянный уровень препарата в крови может быть обеспечен длительной внутривенной инфузией с определенной скоростью.

Ингаляционный путь введения фармакологического средства характеризуется быстрой абсорбцией через легкие, что обусловлено большой поверхностью всасывания и интенсивным кровотоком. Эффективность ингаляционного пути почти столь же велика, как и внутривенной инъекции.

Анализируя особенности абсорбции лекарственных препаратов при различных путях введения, мы уже упоминали ряд факторов, которые влияют на концентрацию медикамента и его распределение в организме. Распределение препарата между различными секторами организма начинается фактически с момента его поступления. На этот процесс влияют скорость кровотока и степень кровоснабжения органов и тканей, связывание препарата с белками крови, депонирование в жировых и иных депо, метаболизм и распад, выделение из организма почками, печенью, легкими, с калом. Обсуждение этого вопроса начнем с рассмотрения ряда процессов и понятий, необходимых для понимания кинетики фармакологических средств.

После абсорбции из места введения (а после внутривенной инъекции непосредственно) лекарственный препарат попадает в кровоток, где в течение нескольких кругооборотов крови происходит смешивание или растворение медикамента в плазме. Препараты с кислой и основной реакцией находятся в плазме в ионизированной и неионизированной формах, соотношение которых зависит от рН и определяется уравнением Гендерсона-Хассельбальха. Так, при нормальном рН крови (7,4) тиопентал-натрий ионизирован на 30%, а диазепам - только на 0,01%. Это обстоятельство имеет существенное практическое значение, так как только неионизированная форма фармакологического средства проникает через липидные мембраны или растворяется в жировых соединениях, поэтому ее можно считать активной диффундирующей фракцией. Поскольку существует очень чувствительное, быстро восстанавливаемое равновесие между ионизированной и неионизированной формами, ионизация не влияет на распределение препарата между тканями с равным рН, а сказывается только на его скорости.

Проникновение в клетки (например, эритроциты) зависит от растворимости в жирах. Так, фентанил, будучи высокорастворимым в жировых субстанциях, свободно проникает в эритроциты, а плохо растворимый в жирах панкуроний не проникает.

Многие препараты в крови связываются с белками, главным образом с альбуминами. Это связывание носит динамический обратимый характер. Каждая молекула белка может иметь несколько точек связывания, аффинитет которых к одному и тому же препарату может быть различным.

Связывание и диссоциация происходят очень быстро и практически постоянно. По мере увеличения концентрации препарата может произойти насыщение связей с белками, и тогда доля связанного препарата по отношению к общему его количеству начинает падать. Однако обычно концентрация свободного препарата слишком мала по сравнению с количеством вакантных связей, что препятствует существенному уменьшению связывания. Например, отношение связанной и свободной форм фентанила остается постоянным в пределах широких колебаний концентрации. Только при очень высокой концентрации (после болюсной инъекции до достижения полного смешивания) или при конкуренции нескольких препаратов за одни и те же вакантные связи отношение связывания уменьшается.

Связанная с белком форма препарата не способна диффундировать в ткани и, следовательно, давать фармакологический эффект. Это может произойти только после диссоциации в свободную форму. Отношение связывания может оказывать выраженное влияние на скорость перераспределения препарата, так как проникновение последнего через мембрану почти всегда пропорционально концентрации свободной формы. Например, лидокаин (30% свободной формы) проникает через мембрану несравненно легче, чем диазепам (3% свободной формы).

Связывание препарата приводит к снижению его концентрации в водной фазе плазмы, что может облегчить абсорбцию. Степень связывания значительно влияет также на скорость метаболизма препарата или его элиминацию. Так, связывание тубокурарина с белками плазмы замедляет распределение препарата во внеклеточной жидкости и задерживает его экскрецию с мочой и желчью.

Большая растворимость летучих анестетиков в плазме и цельной крови, чем это можно было бы объяснить их растворимостью в воде и жирах, обусловлена связыванием этих препаратов. Предполагается также, что связывание анестетиков белками играет важную роль в механизме общей анестезии на молекулярном уровне. Связывание фармакологических препаратов может происходить не только в плазме, но и в других тканях: жировой, соединительной, костной, эритроцитах.

Для того чтобы наступил фармакологический эффект, лекарственное средство должно попасть в ткань или орган в достаточной концентрации. В данном случае речь идет о концентрации в так называемой биофазе, т.е. концентрации медикамента в непосредственной близости от рецептора. В большинстве случаев препарат вводят в области, весьма удаленные от места действия, к которому он должен быть доставлен кровью, а затем через межклеточное пространство. На этом пути лекарственное средство должно пройти через множество барьеров, большинство из которых составляют мембраны.

Практически все мембраны в организме имеют общее строение. Они состоят из биомолекулярного слоя липидов, покрытого с обеих сторон одномолекулярным слоем белков.

Мембраны не образуют полностью непрерывного слоя: в них имеется множество пор радиусом около 9,4 нм.

Существуют четыре основных механизма транспорта лекарственного средства через мембраны:

жировая диффузия, при которой фармакологический препарат растворяется в жировом слое мембраны и диффундирует в соответствии с градиентом концентрации в водную фазу по другую сторону мембраны;

водная диффузия, при которой жирорастворимые гидрофильные вещества могут проходить через поры мембраны, чему способствует разница гидростатического и осмотического давления по обе стороны мембраны, обеспечивающая ток воды, которая и "протаскивает" лекарственный препарат через поры. Этот вид транспорта ограничен размерами молекулы препарата (у большинства лекарственных средств радиус молекулы значительно превышает 0,4 нм). Клетки капиллярного эндотелия имеют каналы радиусом до 4 нм, которые способны пропускать из плазмы в межклеточную жидкость или гломерулярный фильтрат даже молекулы альбумина;

активный транспорт, обеспечивающий движение вещества против концентрационного или электрохимического градиента (примером активного транспорта является широко распространенная в организме "натриевая помпа");

фагоцитоз и пиноцитоз, которые могут обеспечить транспорт лекарственных веществ (с высокой молекулярной массой или существующих в форме молекулярных агрегатов) в виде поглощенных клетками небольших капелек.

На транспорт лекарственных препаратов влияет ряд факторов. Укажем основные из них. Чтобы проникнуть через мембрану, медикамент должен прежде всего раствориться в воде и в виде водного раствора войти в контакт с мембраной. Следовательно, скорость абсорбции препарата зависит от его растворимости в воде. Вступая в контакт с мембраной, многие препараты растворяются в жировой составляющей мембраны. Жировая диффузия зависит от разделительного коэффициента растворимости препарата между водной и жировой фазами мембраны. Чем выше этот коэффициент, тем скорее абсорбируется вещество.

Большинство фармакологических средств являются слабыми электролитами и содержат кислые или основные группы (или обе разновидности). В водном растворе они образуют ионы. Степень ионизации зависит от константы диссоциации. Поскольку клеточная мембрана почти непроницаема для ионизированной формы любого лекарственного соединения, становится понятной зависимость фармакологического эффекта от зтого показателя, о чем мы уже говорили. Степень ионизации влияет не только на абсорбцию, но и на экскрецию почками.

Заслуживает упоминания прохождение лекарственного препарата через мембраны, обладающие особыми свойствами. Мембраны мозговых капилляров напоминают липидные мембраны клеток и значительно менее проницаемы, чем у обычных капилляров. Этим и объясняется существование гематоэнцефалического барьера. Проникновение лекарственного препарата через барьер зависит от степени ионизации, растворимости в жирах, связывания по обе стороны барьера. Такие высокоионизированные препараты, как тубокурарин и гексаметоний, вообще не могут пересечь эту границу. Природное соединение - физостигмин по химическому строению является третичным амином и легко проникает в мозг. Прозерин, близкий по действию к физостигмину, будучи четвертичным амином и высокоионизированным при нормальном рН плазмы соединением, не оказывает действия на ЦНС.

Проникновение в мозг неионизированных молекул зависит от растворимости в жирах. Тиопентал-натрий, значительная часть которого находится в плазме в неионизированной форме, будучи хорошо растворимым в жирах, легко проникает в мозг. Другой барбитурат этаминал-натрий (нембутал) из-за низкой растворимости в жире проникает в мозг медленно.

Другой пример особых свойств - плацента, которую можно рассматривать как своеобразную липидную мембрану. Прохождение медикаментов через нее зависит главным образом от растворимости в жирах. Помимо растворимости в жирах и степени ионизации, на преодоление плацентарного барьера влияют степень связывания лекарственного соединения с белками плазмы и интенсивность плацентарного кровотока. Такие высокоионизированные препараты, обладающие к тому же низкой растворимостью в жире, как тубокурарин и дитилин, проходят через плаценту крайне медленно. Для ингаляционных анестетиков и тиопентал-натрия быстро устанавливается равновесие между кровью матери и плода. Морфин и другие наркотические анальгетики также легко попадают в кровь плода, что имеет важное значение для понимания путей профилактики депрессии новорожденных непосредственно после родов.