ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ»
Учебно-методическое пособие по клинической фармакологии
Оренбург, 2007
Составитель - зав. курсом клинической фармакологии доцент С.Е.Берлина.
Учебно-методическое пособие предназначено для самостоятельной работы студентов медицинских ВУЗов, обучающихся по специальности «Лечебное дело», «Педиатрия», «Фармация», врачей всех специальностей, клинических фармакологов, провизоров. Посвящено проблемам взаимодействия лекарственных средств между собой, с пищей, компонентами табачного дыма, алкоголем, лекарственными растениями. Целью пособия является освоение врачами и студентами навыков выбора лекарственных средств с учетом их взаимодействия, необходимых любому врачу для профессиональной деятельности.
Рецензенты:
Кукес В.И. - академик РАМН, заслуженный деятель науки, профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, Косарев В.В.- доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и профболезней Самарского ГМУ
Издательство общий отдел ГОУ ВПО ОГрМА Росздрава Лицензия 021231 от Подписано в печать 18.10 2007.заказ№ 355 Формат бумаги а-4 тираж 2000экз
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ПО МЕДИЦИНСКОМУ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМУ ОБРАЗОВАНИЮ ВУЗОВ РОССИ И ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКА Я АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА 119992, Москва М.Трубецкая, д. 8, карп.2 Тел. 248-53-21,246-24-11,247-11-80(факс)
УМО-232 04.04.07
И.Н.Денисов
Ректору ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» профессору С.А.. Павловичеву
Учебно-методическое объединение по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, рассмотрев материалы рукописи:
С.Е.Берлиной «Взаимодействие лекарственных средств»,
и сообщает, что указанным рукописям присвоен гриф УМО:
«Рекомендовано Учебно- методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованиювузов России в
Качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальностям; 060101 (040100) - Лечебное дело, 060103 (040200) - Педиатрия 060105(040400) - Стоматология, 060108 (040500) - Фармация».
Зам. председателя УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, проректор ММА им.И.М.Сеченова, академик РАМН, профессор
И.Н.Денисов
Взаимодействие лекарственных средств.
Одной из задач клинической фармакологии является обеспечение эффективной и безопасной фармакотерапии. Наличие у больного нескольких заболеваний, комплексность их патогенеза недостаточность монотерапии заставляет врача при; комбинации лекарственных средств (JIC). Именно при проведении комбинированной фармакотерапии её эффективность и безопасность зависят от возможности возникновения межлекарственного взаимодействия. Прогресс в медицине старение населения разных стран привели к лавинообразнообразному возрастанию количества назначаемых больным лекарств. Обратной стороной медали является увеличение числа случаев нежелательного взаимодействия лекарств. Именно поэтому те ма лекарственных взаимодействий в последнее время активно обсуждается. Под фармакологическим взаимодействием ЛС понимается изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении другим ЛС, а также с пищей, алкоголем, курением. Чаще приводит к появлению побочных реакций, однако иногда может быть клинически выгодным. Препарат, который вызывает взаимодействие, называют провоцирующим, или препаратом индуктором, а препарат, действие которого изменяется - объектом взаимодействия. Хотя иногда при взаимодействии ЛС могут изменяться эффекты обоих препаратов.
Есть лекарственные препараты, которые с провоцировать взаимодействия. К ним относятся, например препараты, которые активно связываются с белками и вытесняют препарат объект из комплекса с этими белками (ацетилсалициловая кислота, сульфаниламиды и др.)
Есть лекарственные средства, которые могут стать объектом взаимодействия. Ими чаще становятся препараты у которых высока зависимость эффекта от дозы и «незначительное изменение дозы сопровождается существенным изменением терапевтического эффекта. Препараты,с низким коэффициентом соотношения токсического и терапевтического действия (то есть такие медикаменты, у которых совсем небольшое увеличениетерапевтической дозы приводит к токсическому действию) также подвержены взаимодействию, вызывающему повышение их токсичности, как препарата-объекта. Все это относится, в частности, к антикоагулянтам, гипотензивным препаратам, сердечным гликозидам и ряду других препаратов.
Взаимодействие ЛС, приводящее к увеличению эффективности и безопасности фармакотерапии лежит в основе рационального комбинирования ЛС. (Напр.: и-АПФ + тиазидовые диуретики (энап HL, нолипрел), В-блокаторы + дигидропиридины (логимакс), тиазидовый диуретик + калий-сберегающий диуретик
(модуретик, триампур)).
Если взаимодействие ЛС приводит к снижению эффективности фармакотерапии, то это нерациональная комбинация. (Напр.: НПВС + И-АПФ. Снижается гипотензивный эффект и эффект при ХСН.)
Если же при взаимодействии ЛС происходит уменьшение безопасности фармакотерапии, то это потенциально опасная комбинация.
Взаимодействие ЛС, снижающее эффект фармакотерапии, является серьезной проблемой. От 17 да 23% назначающихся комбинаций являются потенциально опасными, но только у 6-8% из них развивается нежелательные лекарственные реакции (НЛР). В США от них ежегодно умирает 160 тыс. человек, причина смерти 30% из них является взаимодействие ЛС, связанное с применением потенциально опасных комбинаций ЛС (статины + фибраты - вызывают рабдомиолиз с развитием ОПН). Серьезный ущерб, здравоохранению наносят случаи госпитализации, связанные с НЛР (6,5 случаев на каждые 100 госпитализаций в США). Помимо этого, даже при не угрожающих жизни проявлениях нежелательного лекарственного взаимодействия его развитие нередко приводит к снижению приверженности пациента к лечению, к удорожанию стоимости лечения и, значит, влияет на его исход.
В России, напротив, имеется явная недооценка негативной роли лекарственного взаимодействия, и отсутствует изучение вклада этой проблемы в структуру заболеваемости. Очень большое число врачей не считает, что взаимодействие лекарственных средств может быть смертельно опасным для пациента.
Можно ли предотвратить развитие нежелательных лекарственных взаимодействии (НЛВ)? Основная заповедь врача
гласит «Не навреди». Считается, что 20-30% нежелательного лекарственного взаимодействия можно предотвратить.
В связи с все возрастающим числом лекарственных средств назрела проблема более тщательного осмысления необходимости их назначения в каждом конкретном случае, определения четких показаний и доказанности эффективности и безопасности их применения. Необходимы также знания механизмов и примеров нежелательного лекарственного взаимодействия. Это позволит прогнозировать их совместные действия в организме еще до назначения пациенту.
Проблема лекарственного взаимодействия - это ещё и экономическая проблема, т.к. расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений.
Наиболее перспективными являются комбинации препаратов с наименьшей степенью взаимодействия - с целью снижения формирования неблагоприятных эффектов, снижения эффективности одного из них и/или обоих. Исходя из этого становится очевидной значимость оценки возможных лекарственных взаимодействий при подборе терапии на современном этапе развития фармакологии. Необходимо учитывать
постоянный рост числа пациентов старше 65 лет, которые требуют одновременного назначения нескольких препаратов, что приводит к увеличению процента неблагоприятных лекарственный взаимодействий. К сожалению, на данный момент не существует адекватных мер слежения за этим процессом.
Полипрагмазия встречается у 56 % пациентов моложе 65 лет и у 73% старше 65 лет. Прием двух препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов. Прием 5 препаратов увеличивает их частоту до 50%. При приеме 10 препаратов риск лекарственных взаимодействий достигает 100%. В одном из исследований было продемонстрировано, что среднее количество препаратов, принимаемых пациентами (как назначенных
докторами, так и принимаемых самостоятельно), составляет 10,5, при этом в 96% случаев доктора не знали точно, что принимают их пациенты. Необходимо взаимопонимание между врачом и пациентом.
Таким образом, проблема взаимодействия лекарственных препаратов в современных условиях является одной из наиболее актуальных проблем практической медицины. Знание об основных лекарственных взаимодействиях позволяет врачу повысить безопасность проводимой терапии.
Виды взаимодействия ЛС.
1. Фармакокинетическое взаимодействие - важный вид взаимодействия, которое обусловлено влиянием одного JIC на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения другого.
«Точками приложения» фармакокинетического взаимодействия являются различные белковые структуры:
ферменты метаболизма JIC, участвующие в биотрансформации, наибольшее значение из которых имеют изоферменты цитохрома Р-450;
транспортеры JIC, участвующие в процессах их всасывания, распределения и выведения, наиболее хорошо изученным из которых является гликопротеин Р.
Процессы биотрансформации протекают в основном в печени, где и находятся изоферменты цитохрома Р-450. Некоторые ЛС вызывают их индукцию (рифампицин, барбитураты). Это приводит к снижению фармакоэффективности многих препаратов (непрямых антикоагулянтов, дигоксина, противогрибковых и др.), что требует коррекции, т.е. увеличения их дозы. Индуктором цитохрома Р-450 могут быть травы (зверобой) и продукты (брокколи, мясо гриль), компоненты табачного дыма. Карбамазелин усиливает биотрансформацию верапамила, что может уменьшить его гипотензивный эффект.
2. Фармакодинамическое взаимодействие - связано с влиянием одного ЛС на процессы, определяющие фармакологические эффекты другого ЛС, при этом концентрация в крови может не изменяться.
К фармакокинетическому взаимодействию относится:
I. Взаимодействие на уровне всасывания ЛС из ЖКТ:
I. Взаимодействие ЛС, обусловленное образованием хелатных соединений. Суть этого механизма в том, что могут образовываться не всасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Так, активированный уголь и антациды значительно угнетают всасывание всех ЛС, поэтому назначение
активированного угля является неотъемлемым компонентом терапии отравлений JIC (барбитураты, бензодиазепины). Тетрациклины образуют в ЖКТ невсасывающиеся хелатные соединения с алюминием, кальцием, цинком, магнием, солями висмута, железом, поэтому всасывание тетрациклина снижается при его совместном применении с антацидами, препаратами висмута, а также продуктами питания, богатыми кальцием (молоко и молочные продукты), т.е. антибиотик теряет свою активность. Фторхинолоны при совместном применении с антацидами и сукральфатом становятся неэффективными. Ионообменные смолы (холестирамин, колестипол) снижают всасывание многих ЛС: антикоагулянтов, дигоксина, гипотиазида, гормонов щитовидной железы, жирорастворимых витаминов, в результате чего их концентрация в крови снижается. Подобного рода взаимодействия можно избежать, если интервал между применением взаимодействующих ЛС будет составлять 4 и более часов.
2. Взаимодействие ЛС с изменением рН ЖКТ. Известно, что неионизированные ЛС более липофильны и следовательно лучше всасываются в ЖКТ, чем ионизированные ЛС. Большинство ЛС являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Поэтому повышение рН. желудочного содержимого будет приводить, к повышению ионизации ЛС -слабых кислот и снижению ионизации ЛС-слабых оснований, следовательно, в этих условиях всасывание первых будет угнетаться, а вторых- усиливаться. Таким образом, ЛС, повышающие рН желудочного содержимого (антациды, блокаторы Н2-гистаминовых R, ингибиторы протонного насоса), могут влиять на всасывание применяемых совместно с ними других ЛС. Например, совместное применение антацидов с барбитуратами (слабые кислота) приводит к устранению их снотворного эффекта. ЛС в форме кишечнорастворимых таблеток могут всасываться быстрее, когда рН желудочного содержимого увеличивается, т.к. растворение оболочки в такой среде наступает быстрее, до того, как препарат достигает тонкой кишки. Такого взаимодействия можно избежать, если назначать ЛС с интервалом в 4 часа.
Клиническое наблюдение: Женщине 37 лет, принимающей по поводу гастроэзофагиальной рефлюкснойболезни ранитидин 150 мг 2 раза в сутки, для лечения кандидозного вульвовагинита назначен флуконазо150мг однократно внутрь. Пациентка приняла флуконазол одновременно с ранитидином. Терапия
флуконазолом оказалась не эффективной.
Какая наиболее вероятная причина не эффективности терапии флуканозолом?
Наиболее вероятной причиной не эффективности флуконазола является угнетение его всасывания в желудке.
Каковы тип, уровень и механизм возможного межлекарственного взаимодействия?
В данном случае имеет место фармакокинетическое взаимодействие флуконазола и ранитидина при всасывании. При применении ранитидина происходит повышение рН желудочного содержимого, что приводит к ионизации молекул флуконазола (слабая кислота, см. ПРИЛОЖЕНИЕ 1) и угнетению всасывания.
Как можно было бы избежать данного межлекарственного взаимодействия?
В данном случае лечащему врачу необходимо было бы назначить противогрибковое ЛС не внутрь, а в виде вагинальных свечей или таблеток (клотримазол, миконазол и т.д.)
Какие еще лекарственные средства могут взаимодействовать с ранитидином по подобному механизму?
По подобному механизму ранитидин угнетает всасывание других ЛС, являющихся слабыми кислотами (ПРИЛОЖЕНИЕ 1).
3. Взаимодействие ЛС с изменением состояния нормальной микрофлоры ЖКТ. Нормальная микрофлора ЖКТ принимает участие в метаболизме некоторых ЛС или выделяемых в желчь метаболитов.- Антибактериальные ЛС, особенно широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору ЖКТ, могут угнетать эти процессы, изменяя объем всасывания данных ЛС. Например, от 10 до 40 % принятого внутрь дигоксина метаболизируется до неактивных метаболитов под влиянием нормальной микрофлоры кишечника. Совместное применение дигоксина с эритромицином, подавляющим кишечную микрофлору, может привести к повышению концентрации дигоксина в крови до гликозидной интоксикации. Угнетение нормальной микрофлоры кишечника может уменьшить эффект лечения. Оральные контрацептивы могут снижать свой уровень под влиянием антибиотиков широкого спектра действия, т.к. происходит снижение их печеночно- кишечной рециркуляции, и может наступить беременность
4 Взаимодействие ЛС с изменением состояния слизистой оболочки кишечника. Например, цитостатики, применяющиеся при химиотерапии злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую, что приводит к замедлению всасывания некоторых JTC. Так, может уменьшаться всасывание дигоксина. Именно повреждение слизистой кишечника является причиной нарушения всасывания железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты при их совместном применении с такими антибиотиками, как тетрациклины, неомицин.
5. Взаимодействие ЛС с изменением моторики ЖКТ. Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Увеличение скорости опорожнения желудка под действием прокинетиков в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся JIC (НПВС, циклоспорин), поскольку ЛС быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Обратное действие наблюдается, если одновременно применяются медленно всасывающиеся ЛС (дигоксин) и прокинетики. Если моторика ЖКТ ускоряется, то ЛС проходят по нему так быстро, что может наступить резкое снижение их всасывания и биодоступности. Моторику ЖКТ могут усиливать эритромицин, слабительные ЛС. Противоположное действие - удлинение времени прохождения ЛС по ЖКТ под действием таких ЛС, как антихолинергические ЛС, наркотические анальгетики, блокаторы Hl-гистаминовых R, фентиазиновые антипсихотические ЛС. При этом замедление моторики ЖКТ может привести к тому, что всасывание и биодоступность ЛС (СГ, препараты железа) увеличится, а, следовательно, повысится риск возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Рациональной комбинацией ЛС является совместное применение метоклопрамида и ненаркотических анальгетиков (НПВС, парацетамола), последние быстрее попадают в тонкий кишечник, быстрее всасываются, ускоряется и усиливается обезболивающий эффект.
Еще один вид фармакокинетического взаимодействия - это взаимодействие на транспортном уровне. Все больше внимания уделяется роли транспортных белков в распределении и достижении клинического эффекта препаратов. Лучше всего изучены свойства Р - гликопротеина, который транспортирует множество структурно различных препаратов.
6. Взаимодействие ЛС посредством влияния на активность гликопротеина-Р. В настоящее время большое значение во взаимодействии ЛС придается взаимодействию на уровне гликопротеина-Р (P-gp). P-gp - АТФ-зависимый белок-переносчик, локализованный на мембранах клеток слизистой кишечника (энтероцитах), гепатоцитах, клеток эпителия почечных канальцев и эндотелиоцитах гистогематических барьеров. Он является механизмом адаптации для защиты организма человека от ксенобиотиков (ЛС являются ксенобиотиками). В кишечнике гликопротеин-Р выполняет роль своеобразного насоса, который выкачивает некоторые ЛС из клетки в просвет ЖКТ. В гепатоцитах гликопротеин-Р способствует выведению ксенобиотиков в желчь. Гликопротеин-Р эпителия почечных канальцев участвует в активной Секреции ксенобиотиков в мочу. Гликопротеин-Р эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, яички, через плаценту. Таким образом, основная функция P-gp - препятствие всасыванию ксенобиотиков, а при их попадании в организм - быстрейшее их выведение. Субстратами гликопротеина-Р являются многие широко применяемые ЛС: СГ, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), блокаторы Hl-гистаминовых R, макролиды, некоторые цитостатики, противоретровирусные препараты и др.
Ряд ЛС являются индукторами или ингибиторами гликопротеина-Р. Индукторы гликопротеина-Р способствуют угнетению всасывания ЛС (а также ускорению их выведения), приводя к снижению их концентрации и ослаблению фармакологических эффектов (препараты зверобоя). Напротив, ингибиторы гликопротеина-Р (верапамил, амиодарон,хинидин, кетоконазол, тамоксифен, лидокаин, циклоспорин А и др.) повышают всасывание ЛС (а также угнетают их выведение), что приводит к повышению их концентрации и повышению риска развития НЛР. Хорошо известно, что хинидин, являясь мощным ингибитором P-gp, способствует повышению концентрации его субстрата дигоксина вплоть до дигиталисной интоксикации,
поэтому дигоксин надо отменять за 2-3 дня до восстановлении мерцательной аритмии хинидином. По этой же причине нежелательно сочетание дигоксина и амиодарона, дигоксина и верапамила.
II. Механизмы взаимодействия на уровне распределения в организме:
1. Вытеснение из связей с белками плазмы крови. Целый ряд ЛC имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При этом ЛС- слабые кислоты связываются с альбуминами, а ЛC-слабые основания - с альфа-1-кислым гликопротеином. Разрыв связи с белками происходит в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким сродством к белкам. Такое ЛС вытеснит из связи с белком своего конкурента, обладающего меньшим сродством к белкам. Этот механизм взаимодействия ЛС приводит к увеличению свободной, или активной фракции того ЛС, который хуже связывается с белками, тем самым, усиливая его фармакологическое действие, в том числе и нежелательные лекарственные реакции. Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при условиях, если ЛС имеет небольшой объем распределения и связывается с белками крови более, чем на 90 %. Эти ЛС способны вытесняться из связей с белками плазмы крови при их совместном применении с НПВС и сульфаниламидами. В клинических исследованиях показано, что из связи с белками плазмы крови вытесняются дилтиазем, вальпроевая кислота, варфарин, карбамазепин, кетопрофен, метатрексат, толбутамид, хлорпропамид, цефтриаксон. Это увеличивает риск возникновение НЛР этих препаратов.
2. Влияние ЛС на активность гликопротеина-Р.
Как указывалось выше, гликопротеин-Р эндотелиоцитов гематоэнцефалического барьера препятствует проникновению ряда ЛС в ЦНС, таких как лоперамид, метоклопрамид, домперидон, фексофенадин и т.д. Проникновение этих препаратов в, ЦНС значительно увеличивается при их совместном применении с ЛС,
являющимися ингибиторами гликопротеина-Р, что может привести к возникновению НЛР.
III. Механизмы взаимодействия на уровне метаболизма.
Наибольшее клиническое значение имеет взаимодействие во время метаболизма препарата (чаще всего в печени). Такое взаимодействие наблюдается, если метаболизм препарата-объекта ингибируется либо ускоряется другим препаратом («провоцирующий» препарат). В целом метаболизм большинства препаратов можно разделить на две фазы. I фаза (окисление или восстановление) заключается в изменении молекулы лекарственного препарата, а II фаза (конъюгация)- в добавлении к молекуле препарата другой молекулы. Окисление препаратов ферментами системы цитохрома Р-450 является хорошо изученным процессом, ответственным за метаболизм и элиминацию большинства лекарственных средств.
Цитохром Р-450- семейство ферментов, осуществляющих
окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. Цитохром Р-450 представляет комплекс белка с гемом (металлопротеином), при этом гем обеспечивает присоединение кислорода. Цифровой индекс 450 показывает, что гем в восстановленной форме, связанной с окисью углерода, отмечается максимум поглощения света при 450 нм. Цитохром Р-450 имеет несколько изоферментов, номенклатура которых определяется сходством аминокислотных последовательностей. Основными ферментами являются: CYP1A2, CYP2C9, CYR2C19, CYP2D6, CYP2EI, CYP3A4 (Meyer И.А., 1996).
Биохимическим смыслом реакций, катализируемым ферментами семейства цитохрома Р-450, является увеличение полярности субстратов с целью облегчения их выведения. Метаболиты обладают пониженной способностью связываться с рецепторами клетки-мишени и повышенной экскрецией почками, что означает прекращение эффекта препарата.
Существуют значительные отличия в механизмах лекарственного взаимодействия, опосредованных различными ферментами семейства цитохрома Р-450. Эти отличия касаются в первую очередь субстратов лекарственного взаимодействия, опосредованных различными ферментами, т.е. лекарственных препаратов, действие которых меняется на фоне приема веществ, повышающих или понижающих активность разных групп цитохромов. Связано это с тем, что разные лекарственные препараты метаболизируются разными группами цитохромов. Кроме того, не все группы цитохромов одинаково подвержены воздействию индукторов или ингибиторов. Так известно много ингибиторов активности CYP3A4, в то время как CYP2D6 считается неиндуцибельным. Цитохром - CYP3A4 один из важных в организме человека. Около 60% подвергшихся окислению лекарственные препараты проходят биотрансформацию с его участием. Цитохром CYP3A4 локализуется в апикальной части энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитов. Биотрансформация лекарственных препаратов и других веществ, поступающих в организм с пищей, осуществляется этим цитохромом еще до того, как препарат поступает в системный кровоток, и реализует свое действие. Этот эффект называется пресистемный метаболизм или метаболизм первого прохождения.
Примером препарата с высоким пресистемным метаболизмом является блокатор кальциевых каналов (БКК) фелодипин, являющийся субстратом для CYP3A4. После того как фелодипин полностью всасывается из кишечного тракта, он подвергается пресистемному метаболизму в энтероцитах и гепатоцитах с участием цитохрома Р-450. При этом только 15% препарата поступает в кровоток и осуществляет его эффект.
Биодоступность - доля активного вещества (процент от всей дозы), достигающая системного Кровотока в неизмененном виде и обеспечивающая эффект препарата. Для фелодипина биодоступность при приеме внутрь составляет всего 15%.
Если лекарственный препарат имеет низкую биодоступность при приеме внутрь по причине высокого пресистемного метаболизма, это означает, что сопутствующее назначение лекарственного средства или других веществ, влияющие на пресистемный метаболизм (т.е. являющихся его индукторами или ингибиторами), могут значительно изменить его биодоступность и соответственно его действие, и нежелательные эффекты. Игибиторы цитохрома CYP3A4 могут резко увеличивать биодоступность препарата, повысить его концентрацию в крови и усилить эффект, что иногда сопоставимо с острой передозировкой.
И, напротив, лекарственный препарат с высокой биодоступностью при приеме внутрь будет менее подвержен риску подобного взаимодействия, поскольку его концентрация в крови в обычных условиях близка к максимальной.
Только назначение лекарственного препарата внутривенно обеспечивает 100% биодоступность препарата.
Основой процессов метаболизма является окисление, зависимое от присутствия НАДФН+ и гемсодержавдего белка- цитохрома Р450. Всего идентифицировано более 50 человеческих CYPs, из которых только несколько (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ответственны за метаболизм большинства препаратов.
Индукция ферментов метаболизма ЛС. Лекарственные средства, повышающие активность ферментов метаболизма (чаще всего изоферментов цитохрома Р-450), называются индукторами. Индукторы изоферментов цитохрома Р-450 ускоряют метаболизм JIC, что приводит к снижению их концентрации и ослаблению фармакологических эффектов. Это требует либо повышения дозы применяемого совместно с индуктором JIC, либо замены JIC на препарат, метаболизирующийся другими изоферментами. Индуцирующий эффект начинает развиваться уже через 2 дня после применения индуктора, достигая максимума на 7-10 день. «Универсальными» индукторами являются рифампины и барбитураты. Это позволяет применять фенобарбитал и флумецинол (зиксорин) для лечения желтухи с нарушенной конъюгацией билирубина с глюкуроновой кислотой, это доброкачественная гипербилирубинемия (синдром Жильбера). Фенобарбитал не надо применять с циклофосфамидом, парацетамолом и др., т.к. продукты биотрансформации их токсичнее исходных соединений.
2. Ингибирование ферментов метаболизма ЛC. ЛС, снижающие активность ферментов метаболизма, называются ингибиторами. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450 замедляют метаболизм ЛC, что приводит к повышению их концентрации и повышению риска HJIP. Это требует либо снижения дозы применяемого совместно с ингибитором ЛС, либо замены ЛС на препарат, метаболизирующийся другими изоферментами. Ингибирующий эффект начинает развиваться уже в течение первых суток после начала применения ингибитора, достигая максимума на 5-7 день. «Универсальным» ингибитором является циметидин. Ингибиторами ферментов могут быть и травы - эхинацея, и продукты - сок грейпфрута. В медицинской практике используют следующие ингибиторы ферментов: МАО (ниаламид), ацетилхолинэстеразы (прозерин), альдегидоксидазы (тетурам карбоангидразы (диакарб), ксантилоксидазы (аллопуринол) и др. Активными ингибиторами микросомальных ферментов является аминазин, бутадион, изониазид, левомицетин, метронидазол, циметидин, эритромицин. Напр., ФХ ципрофлоксацин является ингибитором цитохрома P-4S0 (1А2) - при совместном применении его с теофиллином (главным ферментом метаболизма которого является цитохром Р-450 1А2) приводит к 4-5 кратному увеличению концентрации теофиллина и его токсическому эффекту, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Семейство цитохромов CYP2C у человека представлено в основном четырьмя участвующими в метаболизме препаратов ферментами, из них CYP2C9 играет самую важную роль в метаболизме препаратов и составляет, по крайней мере, 20% белков печеночных цитохромов. CYP2C9 имеет особенную важность, так как он метаболизирует варфарин. Варфарин- пероральный антикоагулянт, который все более широко применяется для предупреждения тромбоэмболий. В то время как средняя суточная дозасоставляет около 5 мг, потребность в варфарине очень вариабельна и колеблется от 0.5 до 60 мг. Так как варфарин имеет узкий терапевтический индекс (небольшое повышение концентрации в плазме может приводить к значительному усилению эффекта препарата), уменьшение антикоагуляционного действия при применении индукторов (этанол, фенобарбитал и др.) или усиление при применении ингибиторов CYP2C9 (в частности, амиодарон, статины) является частой причиной неблагоприятных побочных эффектов во время длительной терапии варфарином. Комбинация варфарина и сульфаниламидов (ингибитор цитохрома Р-450 2С9 - фермента метаболизма варфарина) приводит к увеличению концентрации варфарина, увеличению его антикоагулянтного действия и геморрагическим осложнениям.
CYP3A4 является одним из самых важных, тж. им трансформируется, по крайней мере, частично, около 60% окисляемых лекарств. Хотя активность CYP3A4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3A4 на апикальных энтероцитах тонкой кишки и гепатоцитах облегчает исполнение им важной роли метаболизма препаратов, предшествующего попаданию вещества в системный
кровоток, что известно, как пресистемный метаболизм, (эффект первого прохождения).
Участники лекарственных взаимодействий, опосредованных изменением активности цитохрома CYP3A4.
Таблица 1. Участники лекарственных взаимодействий, опосредованных изменением активности цитохрома CYP3A4
| Субстраты | Индукторы | Ингибиторы |
| Биодоступность <10% Ловастатин,симвастатин Биодоступность 10-30% Аторвастатин, фелодипин Биодоступность 30-70% Амиодарон, карбамазепин, диазепам, лозартан, дилтиазем, нифедипин, силденафил Биодоступность >70% Амлодищш, дрксаметазон, хинидин | Карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин, рифамицин | Амиодарон, кпаритромицин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы, кетоконазол |
Одним из наиболее опасных последствий нежелательных лекарственных взаимодействий может быть появление жизнеугрожающей желудочковой аритмии, известной под названием torsade de points (пируэтная тахикардия), которая наиболее часто встречается в условиях удлинения интервала QT. Развитие пируэтной тахикардии было зарегистрировано на фоне приема нескольких лекарственных средств, что привело к необходимости их отзыва с рынка.
Таблица 2. Лекарственные средства, снятые с регистрации FDA из-за опасного взаимодействия
| Лекарственное средство | Группа | Год отмены регистрации | Механизмы взаимодействия |
| Терфенадин | Антигистаминный препарат | 1998 | При комбинации с макролидами, противогрибковыми JIC(флуконазолом, клотримазолом и др.) вызывали |
| удлинение интервалаQT.htoприводило к развитию аритмии по типу «пируэт» | |||
| Астемизол | Антигистаминный препарат | 1999 | |
| Цизаприд | Прокинетик | 2000 | |
| Мибефрадил | Блокатор медленных кальциевых каналовТ-типа | 2000 2001 | При комбинации с амиодароном, статинами, мексилетином, пропафеноном, хинидином, дигоксином вызывал повышение концентрации этих ЛС в йлазме до опасных уровней |
Все указанные препараты проявляли дозозависимый эффект блокирования тока калия в клетках проводящие путей сердца, что приводило к отсроченной деполяризации желудочков и ЭКГ- феномену удлинения QT, Результатом этого и было повыщение риска развития тяжелых нарушений ритма.
Этим отозванным препаратам найдена безопасная альтернатива: антигистаминные препараты цетиризин, фексофенадин (активный метаболит. терфенадина) также не оказывающие снотворного эффекта. Место цетиризина, заняли метоклопрамид и домперидон, не удлиняющий QT.
CYP3A4 играет важную роль в метаболизме ловастатина симвастатина и аторвастатина. Так как имеют исходно очень низкую пероральную биодоступность(5%) у этих препаратов наблюдается значительное(в 10-20 раз) повышение плазменной концентрации. При использовании амиодарона, дилтиазема, эритромицина и некоторых других препаратов (т.е. ингибиторов CYP 3A4). У аторвастатина биодоступность более высокая и его концентрация при применении ингибиторов CYP3A4 увеличивается в 2-4 раза. В противоположность этим препаратам правастатин только в небольшой степени метаболизируется CYP3A4, а флувастатин метаболизируется CYP2C9 и может рассматриваться как альтернатива у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4.
Биодоступность розувастатина составляет примерно 20%.0сновным ферментом, метаболизирующим его, является CYP2C9. Результаты исследований показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Он является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина, связанного с системой цитохрома Р450, вследствие чего розувастатин тоже может рассматриваться как альтернатива у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4.
Гипотония - распространенный дозозависимый побочный эффект антигипертензивных препаратов. Многие из них являются субстратами CYP3A4, в том числе БКК. Относительно безопасным лекарственным средством у больных, получающих ингибиторы GYP3A4 является амлодипин, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Макролидный антибиотик азитромицин не влияет на активность цитохрома CYP3A4 и может быть использован как альтернатива кларитромицину и эритромицину. Противогрибковый препарат флуконазол является альтернативной заменой ингибитора CYP3A4 кетоконазола и интраконазола.
Другой цитохром CYP2D4 вовлечен в метаболизм от 15 до 20% препаратов. Экспрессируется в основном в печени. В отличие от CYP3D4 его активность не столь подвержена влияниям. Однако существуют значительные индивидуальные различия в его активности. Большинство вариаций обусловлено генетическим полиморфизмом, в результате мутаций GYP2D6 существует в нескольких различных формах (аллелях). Метаболизм с помощью CYP2D6 составляет основной путь элиминации для многих антиаритмических препаратов, (3-блокаторов и др. препаратов. К примеру, метопролол и тимолол инактивируются с помощью CYP2D6. При назначении, например, с амиодароном (ингибитор CYP2D6) повышен риск значительной брадикардии (ЧСС менее 40 в мин) и выраженной сонливости при назначении обычных клинических доз. Это актуально даже когда тимолол в виде глазных капель назначается для лечения глаукомы. Атенолол - это b-блокатор, который не подвергается метаболизму. Он выводится из организма в неизмененном виде и може