История генетики насчитывает столько же лет, сколько и история человечества. Явление наследственности всегда занимало прочное место в сознании человека. Наследование тех или иных признаков интересовало людей еще с ранних времен, когда выводили породы домашних животных, проводили селекцию растений – люди старались закрепить в потомстве лучшие качества.
1. Доменделевский период.
Учение о наследственности человека зарождалось в недрах медицины из эмпирических наблюдений семейных и врожденных болезней. Уже в трудах Гиппократа отмечалась роль наследственности в происхождении болезней: «...эпилепсия, как и другие болезни, развиваются на почве наследственности; и действительно, если от флегматика происходит флегматик, от жёлчного — желчный, от чахоточного — чахоточный, от страдающего болезнью селезёнки — страдающий болезнью селезёнки, то что может помешать, чтобы болезнь, которою страдают отец и мать, поразила бы также одного из их детей». Однако в дальнейшем вопрос о роли наследственности в происхождении болезней был забыт, и на первое место в теориях медицины выдвигались внешние факторы этиологии. Лишь в XVIII-XIX веках появились отдельные работы о значении наследственности в происхождении болезней (полидактилии, гемофилии, альбинизма).
Определённо можно сказать, что во второй половине XIX века утвердилось понятие о патологической наследственности у человека, которое было принято многими врачебными школами. С пониманием патологической наследственности зародилась концепция о вырождении человеческого рода и необходимости его улучшения (евгеника), причем одновременно (1865) и независимо друг от друга её высказали В.М. Флоринский в России и Ф. Гальтон в Англии.
Предпосылки развития учения о наследственности человека в XIX веке вытекали из биологических открытий, революционизировавших развитие медицины: клеточной теории (Теодор Шванн) и доказательства клеточной преемственности (Рудольф Вирхов); оформления идеи развития организмов (онто- и филогенез); объяснения эволюции на основе явления естественного отбора и борьбы за существование (Чарльз Дарвин).
Не меньшее влияние, чем биологические открытия, на развитие учения о наследственных болезнях оказали общемедицинские предпосылки. В XIX веке изучение причин заболеваний стало главным направлением в медицине. Начался период нозологизации болезней, в том числе наследственных. Например, описаны болезнь Дауна, нейрофиброматоз, врожденная дисплазия соединительной ткани и др. Изучение патологических симптомов сменилось изучением нозологических форм болезненных процессов, которые можно было прослеживать в родословных как дискретные (отдельные) формы.
В 1814 г. вышел «Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней, основанных на клинических наблюдениях» Дж. Адамса. В нем были сформулированы принципы медицинской генетики: браки между родственниками приводят к повышению частоты семейных болезней; наследственные болезни проявляются не всегда после рождения и могут развиться в любом возрасте; не все врожденные болезни являются наследственными, часть из них связана с внутриутробными поражениями плода.
Несмотря на то что в XIX веке учение о наследственных болезнях и закономерностях наследственности человека существенно продвинулось, в целом ещё было много противоречий. В большинстве работ этого периода факты и ошибочные представления были перемешаны. Критериев правильной интерпретации наследования болезней ещё не существовало. Генетика человека находилась на «донаучной» стадии развития.
2. Открытие законов Г. Менделя
Первый вклад в понимание механизмов наследования признаков внес Грегор Иоганн Мендель, его можно считать основателем научной генетики. В 1865 г. Г. Менделем были установлены законы наследования моно-, ди- и полигенных признаков, которые определили развитие генетики как науки на весь последующий период. Свои выводы он представил в статье «Опыты над растительными гибридами».
В 1869 г. Швейцарский патологоанатом И.Ф. Мишер обнаружил в клеточном ядре лейкоцитов вещество, обладающее кислыми свойствами, и назвал его «нуклеином». В 1889 г. Р. Альтман назвал это вещество нуклеиновой кислотой.
В 1891 Альбрехт Коссель (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине, (1910), сообщил, что в продуктах кислотного гидролиза нуклеиновой кислоты находятся фосфорная кислота, аденин, гуанин и некие углеводы. Природа этих углеводов, рибозы и дезоксирибозы, была выяснена лишь к 1929.
Ф.А.Т. Левин (Ph.A.Th.Levene) в 1909 показал, что в состав нуклеиновых кислот входят гуанин, аденин, урацил и цитозин.
Оскар Гертвиг в 1875 г. описал процесс оплодотворения. Август Вейсман указал, что носителями наследственных свойств являются ядра клеток, лежащих в основе процессов роста и размножения клеток у человека.
В 1882 г. Вальтер Флеминг на животных провел детальное изучение митоза, выделив в нем 4 фазы, а в 1883 г. Эдуард Ван Бенеден показал, что в половых клетках хромосом (наследственного материала) в 2 раза меньше, чем в соматических. При оплодотворении число хромосом увеличивается вдвое. Термин «хромосомы» (в переводе – «окрашенное тело») был предложен Генрихом Вильгельмом Вальдейером в 1888 г. для обозначения постоянных элементов ядра клетки.
1900 г. – официальная дата рождения генетики, когда независимо друг от друга Г. де Фриз (Голландия), Карл Корренс (Германия), Эрих Чермак (Австрия) переоткрыли законы Менделя, что дало толчок к развитию генетических исследований.
После переоткрытия в 1900 году законов Менделя потребовалось всего одиндва года для того, чтобы стало ясно, что хромосомы ведут себя именно так, как это ожидалось от «частиц наследственности». В 1902 году Т. Бовери и в 1902-1903 годах У. Сеттон (Walter Sutton) независимо друг от друга первыми выдвинули гипотезу о генетической роли хромосом. Т. Бовери обнаружил, что зародыш морского ежа Paracentrotus lividus можетнормально развиваться только при наличии хотя бы одного, но полного набора хромосом. Также он установил, что разные хромосомы не идентичны по своему составу. У. Сеттон изучал гаметогенез у саранчового Brachystola magna и понял, что поведение хромосом в мейозе и при оплодотворении полностью объясняетзакономерности расхождения менделевских факторов и образования их новых комбинаций.
1901-1903 г. Г. де Фризом была создана мутационная теория, постулаты которой справедливы и сегодня: мутации возникают внезапно, устойчивы, могут быть прямыми и обратными, возникают повторно, бывают полезными и вредными. Однако он считал, что мутации без участия естественного отбора могут приводить к возникновению нового вида.
Английский врач Гэррод в 1902 г. при анализе семейных данных по алкаптонурии впервые использовал подходы Г. Менделя и отметил, что эта болезнь обмена веществ наследственная и расщепляется в потомстве как рецессивный признак. В 1908 г. он сформулировал положение «О врожденных дефектах обмена», сформулировал концепцию метаболического блока (При наследственном заболевании имеется дефицит белка-фермента. Это ведет к нарушению определенной биохимической функции, создается избыток вовлеченного в эту реакцию субстрата, часть его может выделяться из организма или откладываться в тканях).
В 1903 г. американский антрополог Фараби при изучении родословной нескольких поколений впервые установил аутосомно-доминантный тип наследования брахидактилии (короткопалости). Основной целью исследований этого периода было выяснение того, какие болезни человека передаются по наследству согласно законам Менделя.
В начале века Карл Ландштейнер (1900) описал систему групп крови АВ0.
В 1908 г. независимо друг от друга математик Харди (Кембридж) и врач Вайнберг (Штуттгард) показали, почему от поколения к поколению частота встречаемости доминантных генов не меняется. Они вывели закон относительной частоты встречаемости доминантных и рецессивных аллелей в свободно скрещивающихся популяциях, который заложил основу популяционной генетики.
В 1909 г. И.Л. Иогансен в работе «Элементы точного учения наследственности» ввел термины: «ген», «генотип» и «фенотип».
В 1910 г. Т. Морганом и его сотрудниками была показана роль хромосом в наследственности и установлены законы сцепленного наследования, которые вместе с законами независимого наследования Г. Менделя составляют фундамент классической генетики.
Работы А.С. Серебровского по антропогенетике (1922-1929) способствовали установлению медико-генетического института, который был создан в 20-х годах под руководством профессора С.Г. Левита.
В 1924 г. Бернштейн установил, что группы крови АВ0 контролируются тремя аллелями одного гена. Спустя 25-30 лет был обнаружен резус-фактор и показано, что гемолитическая желтуха плода возникает из-за иммунологической несовместимости матери и плода.
В 1924 г. Г.А. Левитский применил термин «кариотип» для обозначения ядерных особенностей организма.
С тех пор развитие генетики шло в других направлениях:
1. Изучение наследования патологий.
2. Изучение факторов возникновения и распространения таких болезней, как диабет, злокачественные опухоли, шизофрения.
В 1919 г. Ю.А. Филипченко организовал кафедру генетики в Петроградском университете.
На основании родословных (А.С. Пушкина, С. Рахманинова, Л.Н. Толстого, М.А. Горького, П.И. Чайковского) изучали наследование одаренности известные генетики Н.К. Кольцов и Ю.А. Филипченко. Филипченко опубликовал ряд работ по наследственности человека и евгенике (наука о наследственном здоровье и путях его улучшения). В 1921 г. Ю.А. Филипченко организовал бюро по евгенике при Российской Академии наук, впоследствии реорганизованное в лабораторию генетики, ставшую в 1933 г. институтом генетики, который возглавил Н.И. Вавилов.
Клинико-генеалогический метод получил дальнейшее развитие в работах С.Н. Давиденкова, который анализировал различные клинические формы (полиморфизм) и особенности течения нервных болезней.
В 1925 г. выходит в свет книга «Наследственные болезни нервной системы», положившая начало почти тридцатилетней тематике исследования известного клинициста-генетика С.Н. Давиденкова. Он первый отчетливо сформулировал принцип генетической гетерогенности наследственных болезней. Давиденков высказал идею о необходимости создания каталогов генов для классификации наследственных патологий. Он является организатором первых в мире медико-генетических консультаций (Москва, 1920 и Ленинград, 1934).
В конце 20-х начале 30-х годов в нашей стране начался кризис генетики, которая была объявлена «лженаукой». Отечественные ученые-генетики не смогли продолжать в течение многих лет научные исследования практически по всем направлениям генетики и в смежных с ней биологических дисциплинах. Трагические последствия августовской сессии Всесоюзной академии сельскохозяйственных наук имени Ленина (ВАСХНИЛ) 1948 г. нанесли огромный вред теоретическим и практическим достижениям генетики в нашей стране, утвердив антинаучные идеи Т.Д. Лысенко. Только с 60-х годов в нашей стране началось восстановление генетических направлений исследования.
1941 г. – обнаружена несовместимость крови по резус-фактору у матери и плода. В этот период была заложена основа биохимической генетики Джорджем Бидлом и Эдвардом Тейтемом.
Нуклеиновые кислоты не привлекали внимание исследователей до тех пор, пока в 1940 Торнбьёрн Касперссон (Tornbjörn Caspersson) (Швеция) и Ж.Л.Браше (J.L.Brachet) (Бельгия) не предположили, что рибонуклеиновые кислоты необходимы для синтеза белка в клетке. В 1944 Освальд Теодор Эйвери (Oswald Theodore Avery, 1877–1955) с сотрудниками (США) показали, что генетический материал состоит из ДНК.
В 1950 американец Э.Чаргафф (E.Chargaff) показал, что количество аденина в молекуле ДНК равно количеству тимина, а количество гуанина – количеству цитозина. Это явление названо комплементарностью (правило Чаргаффа).
Таким образом, были известны все компоненты молекулы ДНК и многое об их взаимоотношениях, оставалось свести эти детали воедино, чтобы получилась структурная формула ДНК.
Наибольшими шансами на успех обладал американец Л. Полинг (Нобелевская премия по химии, 1954, и Нобелевская премия мира, 1962. В начале 1950-х Полинг сосредоточил свое внимание на дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) и опубликовал статью, в которой представил ее структуру в виде тройной спирали. Возможно, для правильного решения проблемы ему не хватало высококачественных рентгенограмм молекулы ДНК. Еще в 1913–1914 англичане отец и сын Уильям Генри Брэгг и Уильям Лоренс Брэгг (оба – Нобелевская премия по физике, 1915) создали метод рентгеноструктурного анализа, суть которого состояла в том, что любое вещество в кристаллической форме может быть подвергнуто воздействию рентгеновских лучей (под определенным углом) – полученная рентгенограмма позволяет судить о структуре молекулы.
Такие рентгенограммы для молекулы ДНК были получены Р.Франклин (R. Franklin, 1921–1958) в Кингс-колледже Лондонского университета. Анализируя их, руководитель работ Уилкинс представлял себе молекулу ДНК в виде двойной или тройной спирали, состоящей из молекул сахара (дезоксирибозы) и остатков фосфорной кислоты. Однако они не укладывались в спираль, поэтому структурную формулу ДНК никак не удавалось построить.
Полинг просил Уилкинса поделиться рентгенограммами для совместной работы, но тот не спешил соглашаться, надеясь решить проблему самостоятельно. Третьим заинтересованным в решении был физик Крик из Кавендишской лаборатории в Кембридже, знакомый с Уилкинсом и его работой. К ним присоединился биолог – американец Дж. Уотсон.
Молекулярная биология как самостоятельная наука сформировалась к 1953 г. когда трое ученых Френсис Крик, Джеймс Уотсон и Морис Уилкинс описали модель строения ДНК: две полинуклеотидных цепи, соединенных водородными связями между азотистыми основаниями в спираль.
Эллисон (1954) получил доказательство о роли инфекционных болезней в формировании генофонда человека, установив связь между малярией и частотой гена серповидноклеточной анемии среди населения Западной Африки.
В 1954 г. американский физик-теоретик Г.А. Гамов предложил гипотезу, согласно которой каждая аминокислота кодируется в ДНК тремя нуклеотидами.
До 1956 г. считалось, что диплоидный набор человека имеет 48 хромосом, но Тио и Леван установили, что в клетках человека содержится 46 хромосом.
В 1958 г. Ф. Крик сформулировал основной принцип передачи генетической информации «ДНК —» РНК —»белок» получивший название «центральная догма молекулярной биологии».
В 1959 г. Лежен установил причину возникновения синдрома Дауна, связанного с трисомией по 21 хромосоме. Джекобс и Стронг, а также Форд с сотрудниками обнаружили моносомию и трисомию по Х-хромосоме (Х0 и ХХУ) при синдроме Тернера и Клайнфельтера соответственно. В том же году была установлена роль У-хромосомы в определении пола человека.
В 1960 г. Мурхед с сотрудниками разработали метод культивирования лимфоцитов периферической крови с целью получения метафазных хромосом человека. Патау и Эдвардс описали две аутомосные трисомии, позже идентифицированные, как 13 и 18.
В 1961 г. была высказана гипотеза Лайон об инактивации одной их Х-хромосом в генотипе женщин.
В 1961 г. французы Ф. Жакоб и Ж.Л. Моно открыли информационную РНК (и-РНК), считывающую информацию о структуре белка в ДНК и передающую эту информацию в аппарат белкового синтеза клетки.
В 1965 г. была раскрыта структура транспортной РНК (т-РНК), переносящей аминокислоты к месту синтеза белка — рибосомам.
В 1961 — 1969 гг. был расшифрован генетический код в работах М.У. Ниренберга, Матея и Очоа.
А. Баев (1967) расшифровал последовательность нуклеотидов тРНК. Л. Зилбером (1968) была предложена вирусно-генетическая теория возникновения рака.
В 1970 г. Г.Х. Корана и его сотрудники синтезировали молекулу ДНК, состоящую из 27 нуклеотидов. Ими также был синтезирован первый ген (дрожжей) из генов кишечной палочки Escherichia coli.
Обширные исследования в области изучения полиморфизма наследственных болезней человека выполнены Виктором Алманом Мак-Кьюсиком. Им был составлен подробный каталог генов в 1966 г., который впоследствии неоднократно переиздавался с дополнениями.
Методы дифференциального окрашивания хромосом, позволившие идентифицировать все хромосомы человека, были разработаны к 1970 г.
1972 г. – формируется новое направление в молекулярной биологии – генетическая инженерия. В этом году в лаборатории Берга (США) была получена рекомбинантная ДНК (гибридная молекула ДНК, содержащая искусственно введенный ген). На базе исследований этого направления возникла «индустрия ДНК». С помощью генной инженерии сконструированы искусственные гены инсулина, соматотропина, интерферона.
В 1977 г. Сангер разработал метод секвенирования ДНК (от англ, sequence последовательность) — определение нуклеотидной последовательности в цепях молекулы ДНК.
В середине 70-х г. были открыты транспозоны (участки ДНК, способные к перемещению в пределах генома) советским ученым Г.Георгиевым с помощью методов молекулярной генетики, гипотеза о существовании которых была ранее предложена Б. Макклинток.
В 1997 г. Ф. Блаттнер и другие расшифровали геном бактерии Escherichia coli (Е Coli).
В 1997 г. с помощью метода ядерной трансплантации была клонирована известная овца Долли.
В 2000 г. расшифрован геном дрозофилы.
В 1995 г. появился институт исследования генома человека, возглавляемый Ф. Коллинзом. Он стал руководителем международной программы «Геном человека». Основная задача программы «Геном человека» — это секвенирование последовательности всех молекул ДНК, образующих геном. Расшифровка генома человека в основном была завершена в 2003 г., размер генома человека составляет 3,2 млрд нуклеотидных последовательностей в гаплоидном наборе. Важнейшим итогом секвенирования генома стало определение общего числа генов человека (около 25 000—30 000), большая часть которых (около 22 000) уже идентифицирована. Средний размер одного гена около 3 тысяч пар нуклеотидов. Структура геномов людей разных национальностей, разных расовых и этнических групп на 99,9% идентична.
Важнейшим достижением последнего времени является определение числа генов у человека и составление генетических карт хромосом, а также выяснения причин мутирования генов.
В 2017 г. был впервые отредактирован геном человека (человеку с синдромом Хантера, связанного с неспособностью ферментов расщеплять мукополисахариды, были введены внутривенно миллиарды копий корректирующих генов); был создан полусинтетический организм (вставлены искусственные нуклеотиды в геном кишечной палочки); доказана эффективность генетической терапии.
