V. Часто встречающиеся саркомы мягких тканей




 

1. Злокачественная фиброзная гистиоцитома (ЗФГ) является наиболее часто встречающейся саркомой мягких тканей. Возникает в возрастной группе 50—70 лет. Морфологически характеризуется большойкле-точностью и плеоморфизмом, имеет очень агрессивное течение. Миксоидный вариант (в настоящее время миксофибросаркома) течет менее агрессивно.

2. Рабдомиосаркома — различают 3 типа: плео-морфная, альвеолярная и эмбриональная. Эмбриональная является наиболее часто встречающимся гистологическим подтипом у детей. Это системное заболевание, и после постановки диагноза лечение начинается с системной химиотерапии, далее — оперативный этап или лучевая терапия для достижения локального контроля с последующей послеоперационной химиотерапией. Плеоморфный вариант обычно возникает во взрослом возрасте, отличается плохим прогнозом и крайне низким процентом излечения.

3. Липосаркома — миксоиднаялипосаркома является аналогом липосарком 2-й степени злокачественности, характеризуется вялотекущим течением и может метастазировать в мягкие и жировые ткани различных локализаций и брюшную полость. Плео-морфная липосаркома — это опухоль 3-й степени злокачественности (G3), возникает, как правило, на конечностях и метастазирует в легкие.

4. Лейомиосаркома возникает из гладкомышеч-ных клеток, может локализоваться в любой части организма, беря начало из гладко-мышечных клеток сосудистой стенки. Наиболее часто возникает в матке или органах ЖКТ. Лейомиосаркомы ЖКТ редко отвечают на химиотерапию, в то время как лейо-миосаркомы матки чувствительны к ифосфамиду с доксорубицином и комбинации гемзара с таксотером. Лейомиосаркомы кожи и подкожно-жировой клетчатки относятся к достаточно доброкачественным опухолям, не метастазируют и лечатся только хирургическим методом.

5. Синовиальная саркома. Гистологически выделяют 2 вида — монофазная и бифазная. Обычно возникает на конечностях, однако может быть также на туловище, брюшной стенке или внутренних органах. Отличается агрессивным ростом и хорошей чувствительностью к химиотерапии. В 1/3 случаев на рентгенограммах обнаруживают кальцинаты.

6. Нейрофибросаркома — злокачественная опухоль оболочек периферических нервов, или злокачественная шваннома. Часто возникает у пациентов с болезнью Реклингаузена. В 50% возникает у больных с нейрофиброматозом.

7. Ангиосаркома — опухоль сосудистого происхождения. (Лимф)ангиосаркомы встречаются редко, часто бывают вторичными после мастэктомии из-за хронического лимфостаза. (Гем)ангиосаркомы могут возникать в любых частях тела, но наиболее часто встречаются в коже и поверхностных мягких тканях головы и шеи.

8. Гемангиоперицитома встречается крайне редко, характеризуется вялотекущим ростом и местным ре-цидивированием. Гистологически обладает сходством с синовиальной саркомой.

9. Альвеолярная саркома мягких тканей. Клеточная природа происхождения неизвестна. Во взрослом возрасте опухоль наиболее часто выявляется в толще мышц бедра, в детском возрасте, как правило, — в области головы и шеи.

10. Эпителиоидная саркома чаще встречается в виде опухолевого образования дистальных отделов конечностей, исходя из апоневротических структур. Высока частота метастазирования в кожу, ПЖК, жировую ткань, кости и лимфатические узлы. Местные рецидивы обычно возникают выше места предыдущей операции.

 

 

VI. диагностика

 

1. Большинство пациентов предъявляют жалобы на бессимптомное опухолевое образование. Симптоматика появляется вследствие сдавления жизненно важных структур, таким образом небольшое образование на кисти может вызывать боль или нарушение двигательной активности, а большое образование на спине не вызывает никаких симптомов. Симптомы могут появиться из-за сдавливания или тракциинервных стволов. Около 20—25% обращаются уже с диссеминированным процессом — метастазами в легкие, кости и печень (по частоте встречаемости).

2. Техника выполнения биопсии опухоли крайне важна, основополагающим моментом является выбор места биопсии. Биопсия должна быть выполнена в месте, которое будет впоследствии входить в зону иссечения опухоли согласно правилам абластики. В настоящее время широко используется открытая биопсия опухоли, что связано с возможностью получения большего количества опухолевого материала для качественного морфологического исследования.

3. В план обследования больных саркомами мягких тканей должны входить:

• компьютерная томография (для опухолей брюшной полости и забрюшинного пространства);

• магнитно-резонансная томография (для опухолей конечностей, туловища, области головы и шеи);

• компьютерная томография легких.

 

 

VII. Стадирование

 

TNM-классификация построена на основании размеров и глубины расположения опухоли относительно поверхностной фасции для сарком конечностей (а — поверхностно расположенные, b — прорастающие в фасцию и все опухоли брюшной полости, полости таза, грудной клетки и забрюшин-ного пространства).

Система стадирования AJCC, 2002, 6-я версия

G — степень злокачественности:

G1 — высокодифференцированная;

G2 — умеренно дифференцированная;

G3 — низкодифференцированная;

G4 — дедифференцированная (только для 4-ступенчатой системы);

N — регионарные лимфоузлы;

N0 — нет гистологически верифицированных пораженных лимфоузлов;

N1 — метастазы в регионарные лимфоузлы;

T — первичная опухоль;

T1

T1a — поверхностная опухоль;

T1b — глубокая опухоль;

T2 — опухоль более 5 см в диаметре;

T2a — поверхностная опухоль;

T2b — глубокая опухоль;

M — отдаленные метастазы;

M0 — нет отдаленных метастазов;

M1 — есть отдаленные метастазы.

 

Группировка по стадиям:

Стадия I.

T1a, b N0 M0, G1-2 (G1 по 3-ступенчатой системе);

T2a, b N0 M0, G1-2 (G1 по 3-ступенчатой системе).

Стадия II.

T1a, 1b N0 M0, G3-4 (G2 по 3-ступенчатой системе); T2a N0 M0, G3-4 (G2 по 3-ступенчатой системе).

Стадия III.

T2b N0 M0, G3-4 (G2 по 3-ступенчатой системе).

Стадия IV.

Любая T N1 M0, любая G. Любая T N0 M1, любая G.

В системе TNM представлена 4-ступенчатая шкала степени злокачественности, однако уже после 2002 г. принято использование 3-ступенчатой системы, в которой G3 и G4 объединены вместе, что не меняет сути и проще в использовании.

Определение степени злокачественности сарком очень важно для выбора тактики дальнейшего лечения. Существует 2 системы определения — система NCI (Национальный онкологический институт США) и система FNCLCC (FrenchFederationNationaledesCentresdeLutteContreleCancer). По системе NCI оценивается гистологический подтип, количество клеток в поле зрения, плеоморфизм, количество митозов и выраженность очагов некрозов.

 

Различают:

Grade 1 — 1-я степень злокачественности (вы-сокодифференцированная — наилучший прогноз, редко метастазирует, практически не чувствительна к химиотерапии).

Grade 2 — 2-я степень злокачественности (умеренно дифференцированная).

Grade 3 — 3-я степень злокачественности (низко-дифференцированная, плохой прогноз, очень часто метастазирует, большинство химиочувствительны).

В Европе наиболее часто используется система FNCLCC (FrenchFederationNationaledesCentresdeLutteContreleCancer), которая также является 3-ступенчатой, причем оценивается суммарный балл по дифференцировке опухоли, митотическому индексу и количеству некрозов. По сути степени обеих шкал совпадают.

 

 

VIII. Лечение

 

 

1. Хирургия

Саркомы мягких тканей развиваются в капсуле, которая раздвигает окружающие ткани в процессе роста опухоли. Эта оболочка не является истинной, так как инфильтрирована опухолевыми клетками и носит название псевдокапсулы. В ходе оперативного вмешательства необходимо выполнить удаление опухоли согласно онкологическим принципам вместе с псевдокапсулой, не вскрывая ее, в противном случае резко возрастает риск развития рецидива. Тщательный гемостаз также крайне важен, распространение опухолевых клеток в пределах границ послеоперационной гематомы происходит быстро, и вероятность рецидива очень велика. В таких случаях обязательно проведение послеоперационной лучевой терапии. Удаление опухоли должно быть выполнено единым блоком (enbloc) с отрицательными краями резекции. Для обеспечения лучшего локального контроля при саркомах высокой степени злокачественности в послеоперационном периоде может быть проведена лучевая терапия при расположении опухолей на конечностях и туловище. Абсолютно отрицательных краев резекции трудно достичь при выполнении оперативных вмешательств при забрюшинных саркомах. В большой зоне ложа удаленной опухоли потенциально могут находиться опухолевые клетки, однако использование послеоперационной лучевой терапии в цитоток-сической дозе может быть невозможно в связи с низкой толерантностью внутренних органов, таких как печень, почки и ЖКТ. Рутинное использование послеоперационной лучевой терапии при первичных забрюшинных саркомах не рекомендуется. 2. Лучевая терапия и предоперационная лучевая терапия показала преимущества в виде возможного уменьшения ра-меров опухоли и улучшения условий оперирования, меньшего поля облучения (опухоль + края резекции по сравнению с ложем удаленной опухоли + края резекции) и меньшей дозы облучения (обычно 50—54 Гр). При этом основным отрицательным моментом является высокий процент послеоперационных осложнений инфекционного характера.

Послеоперационная лучевая терапия показала преимущества в отсутствии послеоперационных осложнений, связанных с заживлением раны; весь образец опухоли доступен для исследования пато-морфологом и оценки истинных размеров и распространенности первичной опухоли. Из отрицательных моментов необходимо отметить большую дозу и поле облучения.

Трахитерапия может проводиться периопера-ционно, занимает меньшее количество времени и по эффективности не превосходит послеоперационную лучевую терапию (за исключением опухолей низкой степени злокачественности).

• И нтраоперационная лучевая терапия может быть использована в лечении глубоко расположенных и забрюшинных опухолей, когда очень высок риск осложнений от использования обычной лучевой терапии.

 

3. Химиотерапия

Изучение значения адъювантной химиотерапии с доксорубицином при саркомах мягких тканей дало противоречивые результаты. Метаанализ 2008 г., основанный на данных 1568 больных из 14 клинических исследований, показал абсолютное преимущество адъювантной терапии в 6% случаев для локального безрецидивного интервала и в 10% — для появления отдаленных метастазов. К 10 годам наблюдения влияния на общую выживаемость выявлено не было. Достаточно низкие показатели эффективности, возможно, связаны с тем, что при подсчете результатов не учитывался гистологический подтип опухоли (в исследование включались пациенты с ГИСТ, альвеолярными и светлоклеточными саркомами, которые не чувствительны к стандартной химиотерапии, а также с забрюшинными саркомами). Принято считать, что больные с высокой степенью злокачественности (Gr. 3 и 4) и опухолями более 5 см могут участвовать в клинических исследованиях по изучению новых режимов адъювантной химиотерапии. Результаты одного из подобных исследований, проведенных в Италии, с использованием эпидоксорубицина (фарморубицин) в дозе 60 мг/м2 в 1-й и 2-й дни, ифосфамида — 1,8 г/м2 в 1—5-й дни с месной и филграстимом — 300 мкг/сут в 8—15-й дни, 5 курсов каждые 3 нед продемонстрировали достоверное увеличение безрецидивной (медиана 48 мес и 16 мес; р=0,04) и общей (медиана 75 мес и 46 мес; р=0,03) выживаемости [1]. Радикальная операция зачастую невозможна у больных с ретроперитонеальными саркомами. Однако рандомизированные исследования не выявляют улучшения результатов при использовании предоперационной неоадъювантной или послеоперационной адъю-вантной химиотерапии в этой подгруппе больных. В некоторых ситуациях лучевая терапия или химиотерапия могут быть использованы перед операцией для сокращения размеров опухоли и увеличения возможности радикальной органосохраняющей резекции. После операции возможно продолжение лучевой терапии. При опухолях более 5 см после радикальной операции проводится лучевая терапия.

Изучается одновременная химиотерапия доксорубицином и лучевая терапия в виде наружного облучения в качестве неоадъювантного метода с последующей операцией и продолжением облучения. Результаты неоадъювантной химиотерапии в сочетании с регионарной гипертермией у больных с ретроперитонеальными и висцеральными саркомами показали улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости для больных, ответивших на лечение. У больных с IV стадией процесса хирургический метод может быть также использован в случае операбельных легочных метастазов. У отдельных больных оперативное удаление метастазов обеспечивает длительную безрецидивнуювыживаемость и даже излечение. Чаще всего это бывает при изолированных легочных метастазах.

В одном из исследований из 719 больных с метастазами сарком мягких тканей в легкие были потенциально резектабельны 213 (30%), у 161 (22%) можно было произвести радикальную резекцию легочных метастазов.

 

Следующие положения принимают во внимание для оценки возможности резекции при метастатической болезни:

1. Нет экстраторакальных проявлений, плеврального выпота и метастазов в лимфоузлы корня и средостения.

2. Первичная опухоль излечена или может быть излечена.

3. Нет противопоказаний для торакотомии и резекции метастазов.

4. Радикальная резекция представляется возможной. Многие центры используют торакотомию с резекцией метастазов, другие — видеоторакоскопию (VATS).

В опубликованных результатах резекции метастазов сарком мягких тканей (СМТ) в легкие 3-летняя выживаемость составила 46—54%, а 5-летняя выживаемость — 37—40%. Прогностическими факторами являются длительный безрецидивный интервал (>2,5 года), микроскопическое отсутствие опухолевых клеток в краях резекции и гистологически низкая степень злокачественности первичной опухоли (1-я и 2-я), а также размеры (<2 см) и количество метастазов.При благоприятных факторах прогноза 5-летняя выживаемость составила 60%. Описаны повторные метастазэктомии при рецидиве метастазирования в легкие [2—4].

Вопрос о целесообразности до- или послеоперационной химиотерапии остается открытым. Возможно, предпочтительнее предоперационная химиотерапия для определения ее эффективности у конкретного пациента и выработки более рациональной дальнейшей тактики. Метастазы в печени также могут быть резецированы, однако мировой опыт невелик, хотя создается впечатление об увеличении выживаемости в случае радикальности подобных вмешательств. Описаны резекции печени и высокочастотные абляции. Химиотерапия сарком мягких тканей в последние годы начинает претерпевать значительные изменения: меняются подходы к выбору лекарственных комбинаций в зависимости от строения сарком, появляются новые лекарства, приобретает клинические перспективы таргетнаятерапия. Для больных с распространенным процессом системная терапия все еще является паллиативной, однако может продлить выживаемость, улучшить общее состояние и качество жизни. Выбор терапии должен быть индивидуализирован и основан на ряде факторов, в первую очередь морфологическом строении опухоли и ее биологических характеристиках, а также состоянии и предпочтениях пациента. Отдельно рассматриваются вопросы лечения гастро-интестинальных опухолей (ГИСТ) и рабдомиосарком, которые чаще поражают детей. В настоящее время разные морфологические типы сарком мягких тканей требуют разной терапии.

Линовиальная саркома и миксоиднаялипосар-кома являются наиболее чувствительными к химиотерапии: миксоиднаялипосаркома — к доксорубицин-содержащим режимам, синовиальная саркома — к алкилирующим агентам, таким как ифосфамид.

• Лейомиосаркомы матки, эндометриальныестромальные саркомы, миксофибросаркомы, дедиф-ференцированныелипосаркомы, злокачественные опухоли оболочки периферических нервов имеют индивидуальную вариабельность чувствительности к химиотерапии. Объективные эффекты при этих опухолях возможны и при применении антрациклин/ ифосфамид- и гемцитабин/доцетакселсодержащих режимов. Активность гемцитабина с доцетакселом первоначально была отмечена при лейомиосаркомах матки и желудочно-кишечного тракта. Она составила 53%. В дальнейшем эффективность комбинации в одном исследовании — 43%, в другом — 18% была получена и при забрюшинных лейомиосаркомах, при лейомиосаркомах конечностей, остеосаркомах, злокачественных фиброзных гистиоцитомах, саркоме Юинга, злокачественных опухолях оболочки периферических нервов. Сравнение активности комбинации гемцитабина с доцетакселом и монохимиотерапиигемцитабином показало преимущество комбинации.

Диксоидныелипосаркомы оказались особенно чувствительны к новому препарату трабектидину (йонделис) — уникальному агенту из морского продукта, который действует на ядерную ДНК, повреждая механизмы репарации.

• Ангиосаркомы, особенно в области головы, чувствительны к таксанам. Липосомальныйдоксорубицин (доксил в США, келикс в Европе) также эффективен при ангиосаркомах.

Для других типов сарком, не чувствительных к обычным цитостатическим агентам, изучение молекулярных механизмов патогенеза может открыть новые терапевтические стратегии, как это, например, продемонстрировано для распространенных гастро-интестинальных опухолей (ГИСТ) с помощью иматини-ба мезилата (гливек) и сунитиниба (сутент). Имеются также данные об эффективности иматинибамезилата (гливек) у больных с дерматофибромойпротуберанес и десмоидных опухолях. Появились сообщения об активности сорафениба (нексавар) — мультитаргет-ноготирозинкиназного ингибитора, блокирующего RAF-киназу и блокирующего внутриклеточную порцию рецепторов VEGF, при ангиосаркомах и некоторых подтипах лейомиосарком. Стабилизация процесса с удлинением выживаемости может быть основной целью при использовании таргетных препаратов. Первым препаратом, активным при саркомах мягких тканей, в 1970-е годы был доксорубицин, эффективность которого зависит от дозы (>60 мг/м2 или же 70 мг/м2) и составляет от 10 до 25%. Менее кардиотоксичныеантрациклиныэпидоксорубицин (фарморубицин) и липосомальныйдоксорубицин (доксил, келикс) оказались равноэффективнымидоксорубицину по данным немногочисленных сравнительных рандомизированных исследований. Липосомальныйдоксорубицин активен при ангиосаркомах.

Алкилирующий препарат ифосфамид является вторым эффективным лекарством при саркомах мягких тканей, вызывая 7—41% объективных эффектов у больных, ранее получавших доксорубицин. Дозы и режимы ифосфамида широко варьируют, однако желательно иметь в виду необходимость достаточной для эффекта дозы — 6 г/м2. Некоторые авторы отмечают, что его эффективность дозозависима и необходимо применять >10 г/м2. Прямое сравнение одного доксо-рубицина — 75 мг/м2 3 нед и двух режимов ифосфа-мида —3 г/м2 4 ч ежедневно 3 дня или 9 г/м2 в виде 72-часовой инфузии у больных с метастазами сарком мягких тканей показало одинаковые результаты по эффективности, но большую токсичность режимов ифосфамида. Следует помнить, что ифосфамид всегда используют с уропротектороммесной.

Доцетаксел (таксотер) при саркомах мягких тканей относительно неактивен, за исключением ангиосар-ком. Паклитаксел также используют для лечения ангиосарком, особенно головы. Имеется сообщение о большей эффективности еженедельного режима.

Другими препаратами, обладающими эффективностью >20% при саркомах мягких тканей, являются винорельбин, стандартные дозы мето-трексата, темозоломид (особенно при лейомио-саркомах), цисплатин, карбоплатин, трабектидин. Отмечена также эффективность гемцитабина в одном из исследований при лейомиосаркомахне-гастроинтестинального происхождения у 4 из 10 больных. В других исследованиях эффективность меньше. Эффективность комбинации гемцитабина (фиксированная скорость инфузии) и доцетаксела или винорельбина подчеркивается многими авторами как для лейомиосарком матки и желудочно-кишечного тракта, так и для лечения других типов мягкотканых сарком. Топотекан также обладает активностью при лейомиосаркомах (нематочного происхождения).

Много лекарственных комбинаций изучено при саркомах мягких тканей:

оксорубицин + ифосфамид + месна.

• М AID (месна, доксорубицин, ифосфамид, дакар-базин).

емцитабин + доцетаксел или винорельбин.

• Альтернирующие курсы ифосфамида с этопози-дом и винкристина с доксорубицином и циклофосфаном (VAC/IE).

фосфамид, этопозид и цисплатин.

• CYVADIC (циклофосфан, винкристин, доксорубицин, дакарбазин).

АС (митомицин, доксорубицин, цисплатин).оксорубицин + дакарбазин (AD). фосфамид + липосомальныйдоксорубицин.

Эффективность этих режимов составляет 16—46% с ПР у 5—10% больных и длительностью безрецидивной выживаемости у 1/3 больных ПР.

Сравнение комбинированных режимов с монотерапиейдоксорубицином показало увеличение частоты объективных эффектов при использовании комбинаций без влияния на выживаемость. ПР не превышали 10%.

Длительныеинфузии препаратов менее токсичны. Лечение в любом случае должно быть индивидуализировано. В случаях, когда необходимо быстрее повлиять на симптомы болезни и вызвать уменьшение опухоли, например при местно-распространенном процессе (неоадъювантная химиотерапия) с целью дальнейшей операции, предпочтительнее комбинированные режимы.

 

 

IV. Новые подходы

 

Трабектидин (EJ-743, ecteinascidin, йонделис) — новый алкалоид из морского продукта Esteinascidiaturbinate оказался достаточно эффективным при саркомах мягких тканей, особенно при миксоидныхлипосаркомах и лейомиосаркомах. Механизмом действия является повреждение ядерной ДНК путем нарушения механизма репарации. В исследовании II фазы трабектидин был эффективен у 17% больных, с учетом стабилизации — у 24%. Медиана выживаемости составила 15,8 мес, и 72% больных были живы в течение первого года наблюдения. Побочными проявлениями были: нейтропения IV ст. — 33%, подъем трансаминаз III—IV ст. — 33%, тошнота III ст. — 14%, усталость III—IV ст. — 11%. Высокая эффективность тарбектидина наблюдалась при миксоидныхлипо-саркомах. Она составила 51% полных и частичных регрессий. 88% больных наблюдались без прогрес-сирования в течение 6 мес [5].

Сорафениб (нексавар) — мультитаргетныйтиро-зинкиназный ингибитор.

II фаза изучения продемонстрировала объективные эффекты при лейомиосаркомах (5%) и ангиосаркомах (15%). Более того, 74% больных ан-гиосаркомами и 54% больных лейомиосаркомами не прогрессировали в течение 12 нед [6].

Сунитиниб (сутент) — мультитаргетный тирозин-киназный ингибитор. Отмечена некоторая активность в отношении таких химиорезистентных сарком, как светлоклеточная и альвеолярная саркома мягких тканей [7].

Бевацизумаб (авастин) — моноклональное антитело, ингибирующее фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Показана возможность объективных эффектов и стабилизации у больных лейомиосаркомами при использовании комбинации доксорубицина и бевацизумаба. Кардиотоксичность ограничивает возможность использования данной комбинации [8]. Производное камптотецина — пероральный препарат гиматекан (Gimatecan) вызвал стабилизацию болезни по данным II фазы у 35% больных саркомой Юинга, лейо- и липосаркомой.

 



Поделиться:




Поиск по сайту

©2015-2024 poisk-ru.ru
Все права принадлежать их авторам. Данный сайт не претендует на авторства, а предоставляет бесплатное использование.
Дата создания страницы: 2022-11-28 Нарушение авторских прав и Нарушение персональных данных


Поиск по сайту: