Периферические гемодинамические расстройства: Эндотелиальная дисфункция, Атеросклероз, Тромбоз, Ишемия и реперфузия, Шок, Гиперемия, застой, цианоз
Эндотелиальная дисфункция
Свойства эндотелия
| Антитромботические | Протромботические |
| Антикоагуляционные: Глюкозаминогликаны (гепарин) – антитромбин Ингибитор тканевого фактора Тромбомодулин Рецепторы протеина С | Прокоагуляционные: Тканевой фактор (тромбопластин, TF) Места связывания факторов коагуляции и фибрина |
| Профибринолитические: Активатор плазминогена тканевого типа (t-PA) Активатор плазминогена урокиназного типа (u-PA) Места связывания плазминогена Рецепторы активаторов плазминогена Аннексин II | Антифибринолитические: Ингибитор активатора плазминогена Ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином |
| Антиагрегационные: PgI2 NO Аденозиндифосфатаза CO | Активация тромбоцитов: Фактор Виллебранда PAF |
| Вазодилация | Вазоконстрикция |
| NO PgI2 Эндотелиальный гиперполяризующий фактор Аденозиндифосфатаза CO | Эндотелин-1 PAF TxA2 |
| Противовоспалительные | Провоспалительные |
| NO (частично: ↓ привлечения лейкоцитов) PgE2 (частично: ↓ привлечения лейкоцитов и продукции ROS; бронходилация) | Селектины ICAM, VCAM, PECAM NO PAF Эйкозаноиды |
Утолщение интимы – стереотипный ответ на повреждение (дисфункцию) эндотелия
• Репаративный процесс
• Проявления:
– атеросклероз
– артериолосклероз (АГ)
Атеросклероз
• Хроническая воспалительная реакция артериальной стенки на повреждение (дисфункцию) эндотелия
• повреждение
• активация лейкоцитов
• репарация (привлечение клеток, ангиогенез, отложение матрикса, ремоделирование матрикса)
• Общий механизм - взаимодействие артериальной стенки с модифицированными ЛПНП, макрофагами, Т-лимфоцитами
Факторы риска
• Курение
• Гипер-, дислипидемия (↑ ЛПНП, ↓ ЛПВП), ↓ физическая активность, ↑ масса тела
• Артериальная гипертензия
• Сахарный диабет
• Воспаление (маркер – С-реактивный белок)
• Мочевая кислота
• Гомоцистеинемия
• Пожилой возраст
• Мужской пол
Гипер- и дислипидемии
• Гиперлипидемии - концентрации липидов в плазме крови (гиперхолестеринемия)
• Дислипидемии – изменения соотношения между различными липидами крови
Липопротеины = липиды + апопротеины:
| ЛП | Источник | Основной липид | Основной Аро- |
| ХМ | Кишечник | ТГ | В48 |
| ЛПОНП | Печень | ТГ | В100 |
| ЛППП | ЛПОНП | ТГ, ХСэ | В100, Е |
| ЛПНП | ЛППП | ХСэ | В100 |
| ЛПВП | Ткани | ХС, ФЛ | AI |
Нормы липидов плазмы крови* (American Heart Association, 2012)
| Липид | ммоль/л | мг/дл |
| Общий ХС | < 5.0 | < 200 |
| ХС ЛПНП | < 2.6 | < 100 |
| ХС ЛПВП мужчины женщины оптимально | > 1.0 > 1.25 > 1.5 | > 40 > 50 > 60 |
| ТГ норма оптимально | < 1.69 < 1.13 | < 150 < 100 |
| Общ ХС / ХС ЛПВП норма оптимально | < 5: 1 < 3,5: 1 | < 5: 1 < 3,5: 1 |
* - при наличии сердечно-сосудистых заболеваний нормы жестче
Метаболизм холестерина и липопротеинов – ключевые ферменты:
• АХАТ – ацил:коэнзим А – ацилтрансфераза;
• ГМГ-КоА-Ред – гидроксиметилглутарил-коэнзим А – редуктаза;
• Липопротеинлипаза;
• ЛХАТ – лецитин:холестерин-ацилтрансфераза;
• Печеночная липаза
Метаболизм холестерина в клетках:
• Основные источники ХС в клетке:
– поступление ЛПНП
– поступление ЛПВП, ЛППП (только печень)
– синтез (ГМГ-КоА-Ред)
– поступление модифицированных ЛПНП через «scavenger» рецептор (мф, гмк)
• Использование и удаление ХС из клетки:
– желчь (холестерин; холестерин → желчные кислоты – только печень)
– ЛПОНП (только печень)
– ЛПВП
– синтез стероидов, образование мембран
• Накопление эфиров холестерина
Регуляторные эффекты холестерина в клетках:
• Торможение экспрессии рецепторов ЛПНП (не “scavenger”)
• Торможение синтеза (ГМГ-КоА-Ред)
• Стимуляция образования эфиров (АХАТ)
• Выход через ABCA1 и связывание с ApoAI → ЛПВП
Проверь себя – липиды
• Какие липопротеины осуществляют следующие виды транспорта липидов:
| Путь | Липопротеин |
| В ткани | |
| Из тканей | |
| Из печени | |
| В печень | |
| Из кишечника |
Патогенез атеросклероза
Патогенез:
- Хроническое повреждение эндотелия.
- Эндотелиальная дисфункция.
- Адгезия моноцитов и тромбоцитов. Трансмиграция моноцитов.
- Модификация ЛПНП.
- Активация макрофагов. Привлечение гладкомышечных клеток. Поглощение липидов.
- Пролиферация гладкомышечных клеток, отложение коллагена, формирование липидного ядра и фиброзной покрышки.
- Ремоделирование внеклеточного матрикса – укрепление или ослабление фиброзной покрышки.
- Осложнение: Разрыв фиброзной покрышки.
- Тромбоз.
Осложнение атеросклероза: тромбоз на бляшке
Основные причины тромбоза на бляшке:
• Разрыв фиброзной покрышки – 2/3 случаев
• Поверхностная эрозия интимы – до 1/4 случаев
Факторы «уязвимости» бляшки:
• Разрушение внеклеточного матрикса металлопротеиназами – тонкая фиброзная покрышка
• Дефицит ГМК – источников коллагена
• Большое липидное ядро – источник тканевого фактора и протеиназ макрофагов
Проверь себя – липиды
• Почему ЛПВП – «хорошие» липопротеины (один ответ)?
– Они осуществляют транспорт холестерина от периферических тканей в печень
– Они просто содержатся в небольших количествах по сравнению с ЛПНП
– Они поступают в печень через особый SR B1 рецептор
– Они не способны окисляться в субэндотелии
• Почему ЛПОНП – «плохие» липопротеины (один ответ)?
– они не усваиваются периферическими тканями
– они содержат большое количество холестерина
– из них, в конечном счете, образуются ЛПНП
– это путь истощения печени, потери запасных жиров
Основные выводы
• Атеросклероз – хроническая воспалительная реакция на повреждение эндотелия.
• Курение, избыточный вес, сниженная физическая активность, АГ, СД,– важнейшие модифицируемые факторы риска.
• Ключевое событие – накопление в субэндотелии модифицированных ЛПНП.
• Важнейшее осложнение – тромбоз при разрыве бляшки вследствие процессов ремоделирования.
Нормальный гемостаз: агрегация тромбоцитов, коагуляция, антитромботические свойства