Иммунные/аллергические и неиммунные/неаллергические DHRs
Лекарственные аллергии – это побочные эффекты, которые могут вызываться АТ или активированными Т-клетками, и направленные против ЛП или на одного из его метаболитов. Большое число реакций с симптомами предположительно аллергическими часто ошибочно рассматриваются как настоящие лекарственные аллергии. Предположенные патомеханизмы этих реакций включают следующие пункты:
· неспецифическое высвобождение гистамина из тучных клеток или базофилов (например, опиаты, рентгеноконтрастные средства или ванкомицин);
· аккумуляция брадикинина (например, ИАПФ);
· активация комплемента (например, протамин);
· возможные изменения в метаболизме арахидоновой кислоты (например, аспирин или НПВС), и
· фармакологическое действие определенных субстанций индуцирующих бронхоспазм (например -блокаторы, сульфдикосид (SO2) высвобождаемый из фармакологических субстратов, содержащих сульфиты).
Немедленные аллергические DHRs
Немедленные аллергические реакции ЛГЧ развиваются в результате IgE продукции антиген-специфическими В-лимфоцитами после их сенсибилизации. IgE антитела связываются с высоко-аффинными Fc RI рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов, создавая мультивалентные связывающие участки для лекарственных антигенов. После воздействия лекарства, антиген, предположительно гаптен-белковый комплекс, перекрестными связями связывается с IgE, стимулируя высвобождение предварительно сформированных медиаторов (например, гистамин, триптаза, некоторые цитокины, такие как ФНО-α) и продукцию новых медиаторов (например, лейкотриенов, простогландинов, кининов, других цитокинов). Предварительно сформированные медиаторы стимулируют ответ в течение минут, тогда как цитокиновый воспалительный компонент развивается после нескольких часов - время, требуемое для белкового синтеза и рекрутинга иммунных клеток. β-Лактамная анафилаксия – наиболее хорошо определяемая аллергическая реакция ЛГЧ.
Немоментальные/отсроченные DHRs
Большинство немоментальных/отсроченных аллергических DHRs реализуются через действия Т-лимфоцитов. Кожа –это наиболее частый орган-мишень лекарственно-опосредованных действий Т-клеток, но и любой орган может быть вовлечен. Диклофенак, например, также как несколько других карбоновых противовоспалительных лекарственных средств, могут вызывать иммуно-опосредованное поражение печени, которое может объясняться метаболизмом в печени и селективной модификацией печеночных белков. Важно отметить, что некоторые лекарственные препараты могут продуцировать различные клинические симптомы и признаки у разных лиц, несмотря на прием одного и того же лекарства, в той же дозировке и в том же режиме, и способе введения. У нас недостаточно данных относительно специфического процессинга лекарственных средств, но, основываясь на белковом иммунном распознавании, возможен следующий сценарий. Для стимуляции наивных Т-клеток, дендритные клетки вначале перерабатывают лекарственный антиген, который затем усваивается и транспортируется в региональные лимфатические узлы. Для развития эффективного иммунного ответа, система врожденного иммунного ответа должна быть активирована, предоставляя важные сигналы созревания, часто обозначаемые как «сигналы опасности», которые включают любой лекарственный или опосредованный заболеванием стресс. По прибытии в лимфатические узлы, антиген презентируется наивным Т-клеткам. По другой версии, некоторые лекарственные антигены могут напрямую стимулировать патоген-специфические Т-клетки, таким образом избегая требуемого для дендритных клеток примирования Т-клеток. Тем не менее, по мнению некоторых авторов, эту гипотезу сложно связать со временем между началом лекарственного воздействия и развития клинических симптомов. Антиген-специфические Т-клетки мигрируют к органам-мишеням и подвергаются повторному воздействию антигеном, активируясь секретировать цитокины, которые регулируются в ответ и цитотоксины (например, перфорины, гранзимы и гранулизины), вызывающие повреждение тканей.
Химические основы лекарственных аллергий.
Согласно гаптеновой теории, для того, чтобы стимулировать реакцию, лекарство должно действовать как гаптен и связываться необратимо с протеинами, образуя антигены. Эта теория уместная для химических компонентов, но не для белковых или карбогидратных компонентов лекарств, таких как инсулин, ферменты, моноклональные антитела и рекомбинантные протеины. Это также особенно касается пероральных препаратов, которые преимущественно связываются с такими протеинами, как альбумин в желудочном соке. Тем не менее, в большинстве случаев, функция желудочных белков – сборка и инактивация гаптен-протеиновых комплексов. Возможно несколько лекарственных модификаций одного и того же белка, образующих мультивалентный антиген для индуцирования IgE-опосредованных DHRs. Для активации отсроченных Т-клеточных реакций, роль белка-носителя и/или гаптена не всегда полностью определена. Более того, не известно также существует ли пограничные уровни модификации, которые нужно преодолять, чтобы стимулировать Т-клеточный ответ. Большинство ЛП не напрямую реагируют с белком, и в таких случаях формируется гаптеновый комплекс, который, как полагают, происходит в результате последовательных метаболических активаций (например, сульфаниламиды) (прогаптеновая гипотеза). С образованием активного метаболита возможно также идет активация врожденной иммунной системы, которая служит предпосылкой для классического иммунного ответа.
Альтернативная гипотеза (концепция фармакологического взаимодействия с иммунными рецепторами (p-i)) возникла из анализа ответа Т-клеточных клонов на лекарственную стимуляцию, предполагая, что эти препараты, однако меньшие по размеру, чем традиционные антигены, могут также взаимодействовать непосредственно с иммунологическими рецепторами через обратимые связи с иммунными рецепторами. Согласно этой гипотезе, лекарственные препараты могут напрямую связывать и активировать Т-клетки (обеспечивая также хорошо и МНС-связь) или связываться с HLA-молекулами, которые затем активируют Т-клетки не напрямую, а путем изменения антиген-связывающей щели MHC-пептида. Последняя концепция недавно расширена, и было показано, что некоторые препараты, когда они связываются с HLA-молекулами, обеспечивают изменения встроенных пептидов. Однако, функциональные последствия для этого пептидного обмена не совсем понятны. Абакавир связывается в F-кармане антиген-связывающего центра HLA-B*5701, отбирая множество отдельных пептидов, которые индуцируют активацию CD8+-положительных Т-клеток, индуцируя тяжелые DHR – подобные реакции наподобие трансплантат-против-хозяина заболевание без эозинофилии. Этот недавно обнаруженный механизм DHR может быть приемлем и для других небольших молекул с предпочтением HLA аллотипа.
Фармако- и иммунологические основы лекарственных аллергий.
Реакции лекарственной гиперчувствительности включают оба, как иммунный, и неиммунный механизмы, с сильным генетическим взаимодействием в некоторых тяжелых, отсроченных аллергических DHRs. Более того, сильная связь между карбамазепин-индуцированным синдромом Стивенсон-Джонсона/токсическим эпидермальным некролизом (SJS/TEN) была описана для HLA-B*1502 в китайской популяции, а в последствии в Индии и Тай, но не для европейцев и японцев. Ассоциация похоже является фенотип-специфической (SJS, но не гиперчувствительный синдром/лекарственные реакции с эозинофилией и системные синдромы/синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности (HSS/DRESS/DiHS)). В противоположность этому HLA-A*3101 продемонстрировала связь с северными европейцами в спектре карбамазепин-индуцированных реакций, включая макулопапулярные экзантемы, DRESS/DIHS и SJS/TEN. Для лекарственного средства абакавир (abacavir) - ассоциация между экспрессией HLA-B*5701 и тяжелыми DHRs в европеоидной расе. Частота этой аллели при абакавирной гиперчувствительности высокая и достигает 94,4% в австралийской когорте, но ниже 22,2% в других исследованиях, хотя все равно остается существенно выше средней в общей популяции. Другие генетические варианты, ассоциированные с DHRs указаны в таблица 4. При немедленных DHRs некоторые полиморфизмы генов цитокинов были слабо ассоциированы с β-лактам-индуцированной анафилаксией.
Таблица 4. Фарамакогенетические маркеры, как предикторы тяжелых DHR
| Аллель или ген | HLA частота встречаемости | Соответ ЛП | % пациентов с ADR | % ассоц. пациентами и контролем | Соотв. ADR и этнос | Отношение шансов | Отриц. прогностическое значение % | Полож. Прогностическое значение % |
| HLA-B*5701 | 6-8% европеоидов <1% афро-азиатская 2,5% афро-американская | Абакавир | 5-8 | SCAR | 100, если аппликационный тест отрицательный | |||
| HLA-B*1502 | 10-15% ханьские китайцы <0,1% европеоды и японцы | Карбамазепим | 100-8,6 | SJS- ханьские китайцы | 100 у ханьских китайцев | |||
| HLA-B*5801 | 9-11% ханьские китайцы 1-6% европеоиды | Аллопуринол | 100-15 | SCAR-ханьские китайцы SJS-европеоиды | 100 у ханьский китайцев | |||
| HLA-A*3101 | 2-5% северные европейцы | Карбамазепин | 1-6/10000 | 60,7-12,5 37/41,7-2 до 5 | SCAR-японцы DRESS/SJS-европеоиды | 10.8 12.4/25.9 |
Роль вирусов в патогенезе DHRs
Вирусная инфекция может приводить к повреждению кожи и мимикрирововать DHRs, если лекарство (чаще антибиотик) принимается в это же время. Хотя в большинстве случаев основная причина повреждения кожи вирусная инфекция, но она также может взаимодействовать с лекарственными средствами, приводя к умеренным повреждениям, как в случае «ампициллиновой сыпи» связанной с инфекцией ВЭБ и тяжелым реакциям во время DRESS. Первый вирус, который реактивировался у DRESS пациентов был вирус герпеса человека HHV-6, но могут быть вовлечены все вирусы. Поразительно, было показано, что репликация вируса HHV-6 может быть индуцирована in vitro амоксициллином.
Клинические проявления
Острые и отсроченные проявления DHRs
Немедленные DHRs обычно присутствуют в форме изолированной крапивницы, ангионевротического отека, ринитов, конъюнктивитов, бронхоспазмов, гастроинтерстициальных симптомов (тошнота, рвота, диарея) или анафилаксии, которая может привести к кардиоваскулярному коллапсу (анафилактический шок). Отсроченные DHRs очень часто поражают кожу с различными кожными симптомами, такими как поздняя или отсроченная крапивница, маколопапулярные высыпания, фиксированные лекарственные сыпи (FDE), васкулиты, пузырные дерматозы (такие как TEN, SJS и генерализованные буллезные фиксированные лекарственные сыпи), HSS, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), и симметричные лекарственно-опосредованные опрелости и флексоральные экзантемы (SDRIFE). Внутренние органы могут поражаться как отдельно, так и с кожными симптомами (HSS/DRESS/DiHS, васкулиты, SJS/TEN) и включают гепатиты, почечную недостаточность, пневмонии, анемии, нейтропения и тромбцитопения.
Опасные/тяжелые признаки DHRs
Целью терапии пациентов с предполагаемой DHR в острую фазу является следующие шаги:
· тщательный анамнез приема лекарственных препаратов (типы, дозы, длительность приема);
· детальное описание симптомов и признаков (типы, начало, локализация и динамика);
· полный осмотр кожи и слизистых оболочек (включая рот, глаза и гениталии), и
· поиск опасных/тяжелых признаков, которые включают клинические симптомы, а так же некоторые лабораторные параметры. (Рисунок 2).
Рисунок 2. Клинические и биологические признаки, предполагающие тяжелые кожные и/или системные реакции
Оповещающие знаки Быстрый поиск
Признаки, измерения Диагноз
| Инспираторная одышка Дисфония Слюнотечение |
| Отек гортани |
| Температура > 38,5 С Поражения кожи > 50% Отек лица |
| Лимфаденопатия (≥2 мест) Формула крови (эозинофилия, атипичные лимфоциты) Печеночные функциональные тесты ( печеных трансаминаз) Протеинурия |
| HSS/DRESS/DIHS |
| Внезапное начало мультисистемных симптомов (респираторные, кожные, слизистые) |
| Сниженное артериальное давление |
| Анафилактический шок |
| Пурпурные инфильтрационные папулы Некроз |
| Формула кожи (исключить тромбоцитопению) Функция почек (протеинурия, мочевины, креатинина) Гипокомплетемия |
| Васкулиты |
| Болезненная кожа Атипичное повреждения Эрозии слизистых (более двух эрозий) |
| Волдыри, буллы Симптом Никольского Формула крови (лейкопения, тромбопения) Функция почек (мочевины, креатинина) |
| SJS/TEN |
Такой подход будет приводить к правильной диагностике, и приемлемому выбору аллергических тестов после и, во время острой фазы, будет способствовать принятию решения, нужно ли отменить прием препарата или нет. Если опасные/тяжелые признаки принимают, то подозреваемый лекарственный препарат должен быть отменен немедленно.
Синдром множественной лекарственной гиперчувствительности
Около 1/3 пациентов, консультируемых по поводу лекарственной аллергии, отмечают более одной «лекарственной аллергии». Впервые описываемая, как лекарственная аллергия к двум или более химически различным лекарственным препаратам, множественная лекарственная гиперчувствительность (MDH) имеет различные формы:
· перекрестная реактивность (кросс-реактивность) (из-за структурных схожестей, общих метаболических путей или фармакологических механизмов);
· вспыхивающие реакции (осложнения существующей лекарственной аллергии после недавно переключенной терапии на новый препарат); и
· синдром множественной непереносимости лекарств.
Синдром множественной непереносимости лекарств включает пациентов с непереносимостью трех или более ни структурно, ни фармакологически родственных препаратов, и без какого-либо подтверждения после обследования, и, возможно, вызвана тревогой пациента. В документированных DHRs, превалирование MDH оценивается от 1% до 10% и может быть от умеренной до тяжелой DHRs.
Т-клеточная активация различными компонентами была явно продемонстрирована для MDH. У этих пациентов Т-клетки не показывают какого-либо дефицита в Т-reg функции или числе, но тот факт, что лекарственно-реактивные Т-клетки принадлежат in vivo предактивированной клеточной фракции (CD4+CD25dim, может быть через происходящую in vivo Т-клеточную активацию) делает их более чувствительными к Т-клеточной стимуляции, согласно p-i концепции.
Естественная история DHRs
IgE-антителами обусловленный ответ не является постоянным, а сниженный уровень антител может наблюдается месяцы и годы после случая DHR, что было показано для пенициллиновой аллергии. Однако, IgE сенсибилизация может наблюдаться в течение нескольких лет, как показано для NMBA. Эксперты тем не менее рекомендуют (R1 Evidence D) пожизненное избегание этих лекарств и перекрестно-реактивных препаратов, если имело место лекарственно-индуцированная анафилаксия. Т-клеточная память более сильная для отсроченных DHRs.
У отдельных чувствительных к амоксициллину пациентов имеется толерантность к другим пенициллинам, и они не увеличивают риск аллергий при воздействии близко родственных пенициллинов. И наконец, ресенсибилизирующие исследования показывают, что некоторые пациенты с позитивными тестами в анамнезе и негативными в последствии, могут снова становиться положительными после терапевтического назначения препаратов. Даже если эта тема остается спорной, то с учетом промежутка времени между тестами, случаев нормальной сенсибилизации или числа последующих тестов, оба руководства, как EAACI-DAIG/ENDA и эксперты Практических Параметров (Practice Parameters) согласились, что назначение может быть давно повторно тестируемым пациентам с особенно тяжелыми предыдущими реакциями к β-лактамам.
Диагностика
Диагностика DHRs требует знания научной литературы с доступом к Medline поиску и докладам Комитета по Безопасности Медицины и Embase чтобы быть в курсе последних представленных препаратов. Отсутствие исследований, показывающих участие отдельных компонентов не означает, что они не могут вызывать DHR, но для более широкого приема лекарственных препаратов, это делает развитие DHRs гораздо менее вероятным. Диагноз, естественно, основывается на анамнезе, клинических проявлениях и, если возможно, на in vivo тестах и в некоторых in vitro биологических тестах. (Рисунок 3). Однако, только несколько клинических испытаний и биологических методов доступны и полностью проверены. Более того, точный диагноз таких реакций необходим для того, чтобы принять надлежащие профилактические меры. (Таблица 5).
| Доказанная лекарственная аллергия |
| Терапевтические подходы |
| Результаты |
| Нет лекарственной гиперчувствительности |
| Позитивный |
| Нет |
| негативный |
| позитивный |
| Да |
| негативный |
| нет |
| Да |
| нет |
| да |
| Нет лекарственной гиперчувствительность |
| Доказанная лекарственная гиперчувствительность |
| Результат |
| Лекарственные провокационные тесты** |
| Лекарственные провокационные тесты возможны*? |
| Кожные тесты возможны*? |
| Возможная лекарственная гиперчувствительность? |
| Подозрение лекарственной гиперчувствительности |
| Оценка клинической истории (ENDA вопросник) |
Рисунок 3. Блок-схема для оценки DHRs. *В настоящее время доступные биологические тесты для диагностики лекарственной гиперчувствительности недостаточно чувствительны. **При отсутствии противопоказаний (Таблица 8). ***Если нет доступных альтернатив (например, NMBS, химиотерапевтические средства), повторное назначение препарата разрешается под строгим надзором с возможной премедикаций и/или десенсибилизацию.
| Таблица 5: Ключевые моменты, касаемые DHR диагностики |
| 1. Точный диагноз DHR во многих случаях требуется для назначения необходимых профилактических мероприятий |
| 2. Неправильная классификация, основанная только на анамнезе DHR может привести к неблагоприятным последствиям в индивидуальном подборе терапии и быть более вредными для пациентов, чем полное клиническое обследование. |
| 3. Клинические инструменты, позволяющие поставить диагноз включают тщательный сбор анамнеза, стандартизированные кожные тесты, надежные тесты in vitro, и лекарственные провокационные тесты. |
| 4. При правильном исполнении в специализированных центрах, часто возможна точная диагностика и может быть назначена безопасная альтернативная терапия. |
| 5. Отбор пациентов без предварительного сбора анамнеза на лекарственную аллергию не рекомендуется |
Оценка клинического анамнеза заболевания
История заболевания должна быть тщательно собрана и включать симптоматологию (не важно, являющуюся ли совместимой с DHR), хронологию симптомов (первое появление, отсрочка между последним приемом дозы препарата и манифистации симптомов, эффект от стоп-терапии), прием других лекарственных препаратов (как во время реакции так и другие лекарства, того же класса после), и медицинское образование пациентов (любые предложения по предыдущей аллергии, были ли они ассоциированы с медикацией или нет, или медицинских состояний, таких как хроническая крапивница/хронические риносинуситы, которые могут усиливаться при приеме определенных лекарственных средств, таких как аспирин и не ЦОГ-2 селективные НПВП. Данные должны быть в идеале записаны в едином формате, и для того, чтобы упорядочить процедуру диагностики DHR, участники EAACI-DAIG/ENDA разработали опросник, доступный на многих языках. Диагностика более затруднена, когда пациенты не наблюдаются в симптоматическую фазу, в таких случаях фотографии оказываются очень полезными. Когда пациенты наблюдаются во время реакции, подозреваемый лекарственный препарат должен быть отменен после анализа польза/риск, в особенности при наличии опасных/тяжелых признаков и симптомов. (Рисунок 2).
Большое число реакций предположительно связаны с лекарственными препаратами и являющиеся аллергические по природе при тщательном обследовании, часто выясняется, что не являются таковыми. Анамнез часто не надежен, так как различные лекарственные препараты часто принимаются одновременно и каждое из них может вызывают определенные симптомы, хотя с очень разными a priori вероятностями. История заболевания во многих случаях может также быть и неточной. И наконец, клиническая картина DHRs – очень гетерогенная, отражает множество различных патофизиологических событий. (Таблица 3). Поэтому, для диагностики DHRs, многие профессионалы здравоохранения полагаются на анамнез заболевания и различные справочные материалы. Они даже не делают попытки доказать связь между приемом лекарственного препарата и симптомами, или определить лежащие в основе реакции патологические механизмы. Такая практика приводит к неправильному пониманию эпидемиологии и патофизиологии этой широкой области заболеваний. Участники панели составили список ситуаций, для того, чтобы определить, когда надо обследовать, а когда нет, подозреваемого в DHRs. (Таблица 6 и 7). Точная диагностика DHRs позволяет реализовать лучшие исследования, требуемые для профилактики и терапии. Для универсальных препаратов, таких как β-лактамы, НПВС, местные анестестетики – простое избегание этих препаратов не является достаточным. (Таблица 4). Такая тактика может привести к противопоказаниям препаратов, которые необязательно приводят к реакциям и которые широко применяются. Кроме того, неправильная диагностика может привести к ложному чувству безопасности, даже если другие возможные причины тяжелых реакций не изучены и исключены. Тем не менее, это допустимый вариант, пока не будет назначена встреча с узким специалистом.
| Таблица 6. DHR клиническое обследование: когда проводить? |
| 1. Когда в анамнезе имеется DHR и требуемый лекарственный препарат не эквивалентно эффективен, структурно не связан, и риск/возможная польза положителен: А) для большинства пациентов с β-лактамами, НПВС, местные анестетики DHRs. Б) для других когда лекарственные препараты необходимы (в зависимости от индивидуальных медицинских нужд). |
| 2. Когда в анамнезе тяжелая DHR на другие препараты (лучший способ защитить пациента – это найти виновный агент) |
| Таблица 7. DHR клинические обследования: когда не проводить? |
| 1. В случаях, когда не лекарственная причина: А. несовместимая симптоматика Б. несовместимая хронология В. прием лекарств и отсутствие симптоматики Г. реакции без приема лекарственного препарата Д. альтернативный диагноз (например, герпетическое поражение, хроническая крапивница) |
| 2. Для лекарственной провокации, когда каждый раз реакция была слишком тяжелой: неконтролируемая реакция и тяжелые жизнеугрожающие состояния (Таблица 8). |
Специфическое аллергическое обследование должно быть проведено в течение 4-6 недель после полного разрешения всех клинических симптомов и признаков (R2, Evidence D). На сколько раннее тестирование может быть проведено безрезультатно будучи ложно отрицательным – неизвестно. С другой стороны, после временного интервала более, чем 6-12 месяцев, некоторые лекарственные тесты могут уже стать отрицательными. Они могут быть ложно-отрицательными результатами (или истинного отрицательными) в зависимости от результатов последующего лекарственного провокационного теста. Согласно клиническим представлениям, гипотеза патогенеза (Таблица 3) должна быть сформирована для того, чтобы выбрать подходящие исследования.
Фармакологические алгоритм. (Алгоритмы фармоконадзора)
Алгоритмы фармоконадзора для диагностики основываются принципиально на клиническом анамнезе; они редко специфичны для DHRs. Они редко дают точную диагностику DHRs и аллергические тесты часто необходимы. Конечно, симптомы часто наводят на размышления, но не обязательно окончательны в диагностике DHR. Эффекты от прекращения приема препарата не всегда окончательны (например, рецидивы уртикарных высыпаний после отмены препарата возможны на протяжении нескольких часов) и нет биологического обследования являющегося надежным и специфичным. Очень часто имеется недостаток в точной информации (неточная хронология, правильное название препарата или корректирующая терапия не помнится пациентом), что делает оценку связанных с лекарственными средствами случаи трудными для определения.
Кожные тесты
Кожные тесты – наиболее легко доступные средства для подтверждения или исключения сенсибилизации. Их диагностическое значение не полностью оценено для всех лекарственных препаратов, и за последние десятилетия редкий обмен опытом между различными центрами происходит на постоянном уровне. Эти тесты должны проводится по стандартной процедуре и опытным персоналом. Они должны быть назначены в течение 4-6 недель после реакции (R2, Evidence D). Кожные тесты применяются в зависимости от подозреваемого патогенеза DHR.
Кожные прик-тесты и интрадермальные тесты особенно важны для реактивных гаптенов в демонстрации IgE-зависимых механизмов. Таким образом, для немедленных DHRs рекомендуются для начального скрининга из-за их простоты, скорости, низкой стоимости и высокой специфичности. Внутридермальные тесты проводятся когда кожные прик-тесты – отрицательны. В сравнении с кожными прик-тестами, они обеспечивают большую чувствительность к лекарственно-специфическим IgE. Они должны быть проведены с в/в инъекционными формам препаратов, где это возможно. Их чувствительность и прогностическое значение различаются в зависимости от виновного препарата и клинических проявлений. Они являются «хорошими» для немедленных DHRs к β-лактамным антибиотикам, нейро-мышечным блокатором, солем платины и гепаринов, но «умеренные» и «низкие» для большинства других препаратов (R3 Evidence B).
Для того, чтобы продемонстрировать Т-клеточный зависимый механизм для отсроченных DHRs (манифестирующих кожными симптомами, такими как макулопапулярная экзантема происходящая в течение часов после последнего приема препарата) должны быть проведены аппликационные тесты и/или поздно-читаемые интрадермальные тесты. К сожалению, кроме как аллергических реакций к нескольким антибиотикам и некоторым другим средствам, для большинства лекарственных аллергенов, стандартизированных и подтвержденных тестовых концентраций и растворителей не было исследовано или спорны в литературе. Иногда лекарственный препарат не доступен в адекватно реактивной форме в основном потому, что его метаболические производные иммуногенны, а не родительский препарат. В таких случаях требуются провокационные тесты для подтверждения диагноза.
Обследование пациентов без предварительного сбора анамнеза об аллергических лекарственных реакциях – не поддерживается имеющимися исследованиями и, таким образом, не рекомендуются ни в одном из обществ, особенно в предоперационных исследованиях.
Пока существует общее соглашение среди руководств о важности кожных тестов в особенности при клиническом обследовании на лекарственную аллергию, но появляются и некоторые расхождения во мнении. Авторы US Practice Parameters рассматривают немедленные DHRs к йодированным рентгеноконтрастным средствам (RCM) – не аллергическими (описываются как «неанафилактоидные») по природе и не включают кожные тесты в исследование пациентов в DHR в анамнезе на йодированные RCM. Эта позиция бросает вызов мультицентровому исследдованию EAACI-DAIG/ENDA, и таким образом требует дальнейших исследований (R4, Evidence C).
Провокационные тесты
Лекарственные провокационные тесты (DPT) также известные, как лекарственная провокация, градируются по провокационной, или тестовой дозировке, и являются золотым стандартом для определения лекарственного препарата, вызвавшего DHR (R5, Evidence C). Поскольку все руководства согласны с тем, что DPT - это последний шаг в поэтапном подходе к исследованию лекарственной аллергии (из-за присущих ему рисков), и ему придается разное значение, в зависимости от руководств. Авторы US Practice Parameters полагают, что эта процедура назначается для пациентам только после полного выздоровления и которые маловероятно будут иметь аллергию к даваемому препарату, и DPT проводится, чтобы продемонстрировать толерантность к менее вероятному вызывающему реакцию препарату. BSACI руководство рассматривает, что основной целью DPT является исключить DHR, но они могут также использоваться и для подтверждения диагноза. EAACI-DAIG/ENDA руководстве считают их золотым стандартом для подтверждения или исключения диагноза DHRs, однако соглашаются, что в некоторых клинических ситуациях будет безопаснее использовать более безопасные альтернативные методы, вместо исследований с препаратами, которые вызывали проблемы. В нем также упоминается альтруистическое и научное значение DPT (например, другие пациенты могут выйграть из полученных данных), но в этих случаях (и не в рутинной практике) должно быть обязательно одобрение этической комиссии.
DPT не зависит от патогенеза и следовательно не могут дифференцироваться на аллергические от неаллергических. Следует обратить внимание на индивидуальные факторы, такие как метаболизм и генетическую предрасположенность индивида. DPTs имеют наибольшую чувствительность и должны проводиться под жестким наблюдением. (Таблица 8). Они обычно ограничены специализированными центрами в которых имеется оборудование, принадлежности и персонал, способные справляться серьезными реакциями и этот персонал хорошо тренирован и опытен в проведении этой процедуры у тщательно отобранных пациентов.
| Таблица 8. Меры предосторожности и противопоказания для проведения DPTs |
| 1 DPTs – противопоказаны в неконтролируемых и/или тяжелых жизнеугрожающих DHRs: А. Тяжелые кожные реакции, такие как SJS, TEN, DRESS, васкулиты, AGEP; B. Системные реакции, такие как DRESS, любые вовлечения внутренних органов, гематологические реакции; С. Анафилаксия может быть диагностирована после анализа риск/польза. |
| 2 DPTs не назначаются когда: А. Когда вызывающий реакцию препарат маловероятно будет нужен и существует несколько структурно не связанных его альтернатив; Б. Тяжелое сопутствующее заболевание или беременность (если препарат не является необходимым для сопутствующего заболевания или требуется его прием во время беременности и родов) |
| 3 DPTs должны проводиться при максимально безопасных для пациента состояниях: А. Обученным персоналом: знающем о тестах, готовых определить ранние признаки или положительную реакцию, и готовых оказать экстренную медицинскую помощь; Б. Доступное реанимационное оборудование. |
Эти тесты особенно требуются пациентам для НПВС, местных анестетиков, антибиотиков, кроме β-лактамов, и β-лактамов, когда кожные тесты отрицательны. Они должны проводиться только после определенного промежутка времени (как минимум 1 месяц) с последней DHR (R2, Evidence D), применяя, где это возможно, те же препараты, для провокационной реакции. Иногда, когда клинически анамнез имеет благоприятный положительный прогноз, проведение DPT напрямую с альтернативным препаратом кажется более рациональным (например, антагонисты ЦОГ-2 обычно переносится без осложнений в случае перекрестной реактивности НПВС). Некоторые авторы предлагают вариант пролонгированного DPTs (проводимого дома) у пациентов (детей особенно) с отсроченными и нетяжелыми реакциями, иногда без предварительных кожных тестов. Рекомендации еще не отражают эту стратегию.
Схема назначения зависит от подозреваемого препарата, который должен в принципе даваться таким же путем, каким он был дан при появлении реакции. Тем не менее, все руководства соглашаются, что пероральный прием предпочтительнее, когда это возможно (R6, Evidence D). Точная процедура провокационной пробы сильно отличается от одного состава к другому, и руководства для выполнения DPTs были предложены. Итоговые протоколы DPT были использованы в ретроспективных исследованиях более чем тысяча пациентов.
Существует общее соглашение в отношении противопоказаний к DPT (Таблица 8), c вниманием к тяжелым начальным реакциям и возможности немедленного их лечения, позволяющие полностью и быстро их купировать (R7, Evidence D). US Practice Parameters утверждают, что редкие исключения могут существовать, такие как лечение жизнеугрожающих заболеваний, в котором польза от лечения превышает риск потенциально возможных жизнеугрожающих реакций. Аргументами против DPT могут быть если виновный препарат применяется редко и существует несколько альтернатив ему. BSACI и EAACI-DAIG/ENDA руководства упоминают, что тяжелые сопутствующие заболевания и беременность в целом рассматриваются как абсолютными противопоказаниями к DPT, только если лекарственный препарат не является необходимым для терапии сопутствующего заболевания (например, нейросифилис и пенициллиновая терапия, хотя десенсибилизация может быть рассмотрена в первую очередь) или требуют приема во время беременности и родов (например, местные анестетики, хотя это не классическая DPT, так как подкожная инъекция с последующей полной дозой эпидуральной анестезии.
Несмотря на преимущества DPT над всеми другими процедурами, у него есть ограничения. Во-первых, пациент не хотел бы подвергаться повторному воздействию препарату, на который он считает вредным. Во-вторых, тяжелые реакции не связанные с DPTs (Таблица 8). И наконец, отрицательные тесты не доказывают толерантность к лекарству в будущем, но скорее всего не будет DHR в этот промежуток времени в дозировках провокации. Тем не менее, высокая отрицательная прогностическая ценность (NPV) β-лактам DPT в 94-98% была обнаружена в большом количестве исследований как детей, так и взрослых, и большинство реакций, согласно результатам обследований, были мягкими и отсроченными. Аналогичным образом, NPV DPT с НПВС также оказалось высоким (более 96%) при любом НПВС (один отрицательно тестированный или альтернативный) и ни одно ложно-отрицательного пациента не было описано для жизне-угрожающих реакций. Десенсибилизация тестированием, как причина ложно-отрицательных DPT, упоминаются в руководствах EAACI-DAIG/ENDA и US Practice Parameters, но никаких существующих ссылок на литературный источник не делается. Ресенсибилизация тестированием упоминается в руководствах EAACI-DAIG/ENDA и BSACI в отношении β-лактамной аллергии. Несколько исследований изучали ресе