Определение и классификация реакций лекарственной гиперчувствительности.

Международный консенсус по лекарственной аллергии.

Резюме.

Когда имеет место реакции на лекарства, напоминающие аллергию, то они называются реакциями лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ, DHRs) до демонстрации в качестве доказательства либо лекарственно-специфические АТ или Т-клетки. DHRs могут быть аллергической и неаллергической природы, при лекарственной аллергии иммунологически опосредующих DHRs. Эти реакции обычно непредсказуемые. Они могут быть жизнеугрожающими, могут требовать или длительной госпитализации или необходимости изменений в последующей терапии. Как гиподиагностика (в связи с недостаточной отчетности), так и гипердиагностика (из-за частого использования термина «аллергия») – имеют место повсеместно. Окончательный диагноз таких реакций требует сначала адекватных терапевтических действий и должных превентивных мер. Ошибочка классификация, основанная только на анамнезе ЛГЧ без дальнейшего исследования может повлиять на тактику лечения и привести к неблагоприятным последствиям и последующим применением более дорогих или менее эффективных лекарственных средств, в отличие от пациентов, которые прошли полное обследование на лекарственную аллергию. Несколько руководств и/или консенсусных документов для общей или специфической лекарственной класс-индуцированной ЛГЧ доступны для помощи в принятия медицинского решения. Применение стандартизированных систематических подходов для диагностики и лечения ЛГЧ несут потенциал для улучшения исходов и таким образом должны широко распространяться и применяться. Следовательно, Международное Сотрудничество по Астме, Аллергии и Иммунологии (iCAALL), сформулированные ЕААСI, AAAAI, ACAAI, WAO решили выпустить Международный КОНсенсунс (ICON) по лекарственной аллергии. Целью этого документа является выделить ключевые моменты, которые являются общими для многих существующих руководств, в то же время проводя критический анализ и комментарии отличий и недостатка доказательств, таким образом предоставляя всеобъемлющий справочный документ для диагностики и лечения ЛГЧ.

Лекарственные препараты могут индуцировать различные типы иммунологических реакций, которые вместе с неаллергической лекарственной гиперчувствительностью (ЛГЧ) составляют 15% всех побочных эффектов лекарств. Неаллергические ЛГЧ, напоминающие аллергию, но без каких-либо доказанных иммунологических механизмов.

Реакции лекарственной гиперчувствительности являются важным тревожным фактором для клиницистов и пациентов, а также серьезной причиной постмаркетингового отзыва лекарств. И, хотя, тяжелые уртикарные и макуло-папуллярные высыпания – наиболее частые проявления ЛГЧ, существует также множество других клинических проявлений. ЛГЧ встречается более чем в 7% от общей популяции населения и, таким образом, отражает важную проблему общественного здравоохранения. Как гиподиагностика (из-за несообщений) так и гипердиагностика (из-за слишком частого применения термина «аллергия», например, наличие симптомов при таких сопутствующих факторах, как инфекции – являются причиной потенциальных проблем. Ошибочная классификация, основанная только на анамнезе ЛГЧ может ограничить терапевтические мероприятия и привести к применению более дорогих и потенциально менее эффективных лекарственных средств. Кроме того, одна лекарственная аллергия может привести к ошибочному мнению, что пациент является аллергиком ко все другим лекарственным препаратам.

Несколько руководств и/или консенсусных документов доступны для облегчения принятия медицинских решений при всех аспектах ЛГЧ. Эти документы различаются по объему и методологии: существуют национальные, региональные и интернациональные; касающиеся одного специфического класса лекарственных средств; отдельно сфокусированные на оценке инструментов/тактике лечения; или более общие. И, хотя, нет сомнений в том, что применение общих систематизированных подходов для диагностики и лечения ЛГЧ может существенно улучшить исходы, всемирное распространение и реализация остаются главными задачами. По этой причине, Международное Сотрудничество по Астме, Аллергии и Иммунологии (iCAALL) недавно сформированное из EAACI, AAAAI, ACAAI и WAO решило предложить Международный КОНсенсус (ICON) по лекарственной аллергии. Целью этого документа является выделение ключевых моментов, которые являются общими для существующих руководств, в то же время критически делая обзор и комментируя различия и, таким образом, обеспечивая всеобъемлющую справочную информацию для большего распространения. Что касаемо ICON в педиатрической астме, то здесь пока формируются неудовлетворенные потребности, требуются новые исследования и обновления руководств.

Методология

Была сформирован и одобрена рабочая группа действующим составом совета iCAALL и участвующими организациями. Критерии, используемые для формирования комитета были следующие: региональное представление, отношение к области и предыдущее участие в создании руководства по лекарственной аллергии. Участникам комитета дали соответствующие документы для оценки, которые включали:

1) ААААI/ACAAI/Joint Counsil of Allergy, обновленные практические параметры по лекарственным средствам от Астмы и Аллергии,

2) WAO инициативы по лекарствам от аллергии,

3) руководства Британского Общества Аллергии и Клинической Иммунологии (BSACI)

4) множество докладов оперативной группы и согласительных документов EAACI Группы Интересов по Лекарствам от Аллергии (DAIG), так же, как и центральная группа - Европейская Сеть Средств от Аллергии (ENDA).

Каждый участник был ответственен за подготовку текста и соответствующие таблицы, сравнивающие включенные документы конкретной области. Затем был составлен и распространен проект документа (в сентябре 2012) среди авторов для комментариев и исправлений. Исправленный документ потом был отправлен (в Апреле 2013) независимому комитету, отобранному из авторов на основе их публикаций за последние 5 лет в топ рецензируемых журналах. Их комментарии были приняты на рассмотрение в финальном проекте, который в дальнейшем был одобрен руководящим советом участвующих организаций. Рекомендации были экстраполированы в соответствии по уровню доказательности А-D представленных документов.

Определение и классификация реакций лекарственной гиперчувствительности.

Определение.

Реакции лекарственной гиперчувствительности (ЛГЧ, DHRs) - это побочные эффекты фармакологических средств (включая действующие вещества и наполнители) - что клинически проявляется в аллергии. (Таблица 1)

ЛГЧ принадлежат к типу В побочных лекарственных реакций, которые определяются WHO как доза-независимый, непредсказуемый, вредный и непреднамеренный ответ на лекарственный препарат, принятый в стандартной дозировке для человека. А-тип реакций, включающий передозировки и фармакологические реакции являются доза-зависимыми и предсказуемыми. Однако некоторая доза-зависимость была показана и для повторных ЛГЧ (например, для НПВС, противоэпиллептических средства) и некоторые были предсказуемые из-за сопутствующего заболевания (например, ВИЧ/СПИД, ВЭБ) или похожей предыдущей реакции на то же лекарство или класс препарата.

Только когда имеет место определенный иммунологический механизм (лекарственные специфические АТ или Т-клетки), эти реакции следует классифицировать, как лекарственную аллергию. Для общего употребления, когда подозревается аллергическая реакция предпочтительнее термин DHR, так как истинную лекарственную аллергию и неаллергическую ЛГЧ бывает трудно отдифференцировать, основываясь только на клинических данных, особенно в случаях острой тяжелой ЛГЧ.

Классификация.

Классификация ЛГЧ является сложной задачей, так как для многих лекарственных средств и клинических проявлений, лежащие в их основе механизмы плохо понятны. (Таблица 2). Всеми признанная классификация должна облегчить сравнение исследований и помочь улучшить и утвердить диагностические техники.

Клинически реакции ЛГЧ обычно классифицируются как немедленные и отсроченные, в зависимости от их проявления от начала приема. Немедленные DHRs вероятно индуцируются IgE-зависимыми механизмами и происходят в пределах 1-6 часов после последнего приема ЛС. (Рис.1). Обычно они происходят в течение первых 4 последовательных приемов нового лекарственного препарата. Они обычно манифестируют как изолированные симптомы, такие как: крапивница, ангионевротический отек, конъюнктивиты, риниты, бронхоспазм, гастроинтерстициальные симптомы (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль), или анафилаксия или анафилаксический шок. В некоторых руководствах когда симптомы ЛГЧ системны, не-IgE-зависимы и мимикрируют анафилаксию, их обозначают как «анафилактиодными» реакциями. Но этого нет в EAАCI и WAO руководствах, где термин «неаллергический DHRs» предпочтительней. Отсроченные ЛГЧ могут происходить в любое время от 1 часа после приема ЛП. Они обычно происходят после многих дней терапии и часто ассоциированы с отсроченным Т-клеточным типом аллергической реакцией. Макуло-папулярные экзантемы и запоздалая крапивница – наиболее частые клинические проявления неиммунологических ЛГЧ. Несмотря на искусственность, эта классификация очень важна в клинической практике при планировании клинического обследования. В любом случае, точное описание морфологии и хронологии реакции является обязательным. Однако, все еще существуют ограничения, поскольку другие факторы, такие как способ введения, роль метаболизма препарата и наличие сопутствующих факторов или прием других препаратов могут ускорять или замедлять проявление или прогрессию реакции (Рис.1).

Рисунок 1. Хронология DHRs. Разделение на 1ч для немедленных или отсроченных реакций, хотя это может не в достаточной степени отражать распространение патофизиологических иммунореактивных немедленных реакций вплоть до 6 ч (поздние) и отсроченных реакций иногда клинически манифестирующих уже через 8-12 ч (ускоренные), но облегчает сравнение исследований и должно помочь улучшить и утвердить диагностические техники.

Технически лекарственные средства способны индуцировать все типы иммунологических реакций описанные Gell и Coombs, но наиболее характерными являются IgE и Т-клеточные реакции (Таблица 3). Определенные препараты, такие как противоэпилептические средства и аллопуринол в основном вызывают T-клеточные реакции, в то время, как другие – нейромышечные блокаторы (NMBA) провоцируют в основном IgE-обусловленные реакции. Некоторые (например, b-лактамы) могут вызывать оба типа реакций.