Существует 3 метода грануляции:
1. Влажная
2. Сухая
3. Структурная
1. Влажная грануляция
Влажному гранулированию подвергаются порошки, имеющие недостаточную способность к сцеплению между частицами и плохую сыпучесть. Для улучшения сцепления между частицами в массу добавляют склеивающие растворы. Данный метод имеет несколько преимуществ:
-процесс универсален
-не требует сложного и дорогого оборудования
-позволяет получить продукт, максимально отвечающий всем условиям прессования
Метод влажного гранулирования состоит из следующих операций:
1. Измельчение. Эту операциюпроводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито.
2. Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. Овлажнение проводят в смесителе с сигмаобразными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.
3. Протирание. Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм. Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.
4. Высушивание и обработка гранул. Полученные гранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30 - 40єC в сушильных шкафах или сушильных помещениях.
Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования.
2. Сухая грануляция
В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию, который включает следующие стадии:
1. Компактирование и сжатие в брикеты (плитки)
2. Размол массы в крупный порошок с помощью вальцов или мельницы.
Для сухой грануляции наиболее перспективными являются комбинированные установки, в которых совмещаются процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул.
3. Структурная грануляция
Структурная грануляция имеет характерное воздействие на увлажненный материал, приводящее к образованию округлых, при соблюдении определенных условий - однородных гранул. Существует три способа в фармацевтическом производстве:
1. Грануляция в дражировочном котле: смесь порошков загружают при вращении котла со скоростью 30 об/мин. И увлажняют через форсунку раствором связывающего вещества. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества.
2. Грануляция распылительным высушиванием: готовят раствор (суспензию) из вспомогательного вещества и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной сушилки при температуре 150°С. Распыленные частицы быстро теряют влагу и образуют за несколько секунд сферические пористые гранулы, которые смешивают с лекарственным веществом. Такие гранулы меют хорошую сыпучесть и прессуемость. Используют при производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения.
3. Гранулирование в условиях псевдоожижения: образование и рост гранул в псевдоожиженном слое происходит за счет двух физических процессов: комкования при смачивании и слипания с последующей агломерацией. Обрабатываемый материал и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Все процессы - смешивание, увлажнение, грануляция, сушка и внесение опудривающих веществ - протекают в одном аппарате.
Вспомогательные вещества, используемые при гранулировании:
- связывающие вещества.
- скользящие вещества.
- красители.
Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул. При сухом гранулировании добавляют небольшое количество связывающихся веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.
Скользящие вещества по своей можно разбить на две группы:
а) парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния, чистая стеариновая кислота
б) тальк, крахмал и твин-80. Талька в гранулят добавляют не больше 3%, так как он действует раздражающе на слизистые оболочки.
По своим функциям скользящие вещества делятся на 3 группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.
Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток. Используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина, который имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент - титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофилл, каратиноиды, окрашенные жиросахара.
При получении, упаковке и хранении гранул должны быть предприняты соответствующие меры, обеспечивающие необходимую микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота» ГФ XIII.
Согласно ГФ XIII гранулы подвергаются следующим испытаниям:
-описание- указывают форму, цвет, наличие оболочки.
-размер гранул -должен быть в пределах от 0,2 до 3 мм.
-потеря в массе при высушивании- норму указывают в фармакопейной статье или нормативной документации.
-распадаемость- если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, гранулы должны распадаться в течение 15 мин, гранулы, покрытые оболочкой, должны распадаться в течение 30 мин.
Для гранул кишечнорастворимых, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, испытание проводят со следующими изменениями в два этапа. В качестве жидкой среды на первом этапе используют хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М. Время устойчивости гранул в кислой среде может зависеть от их состава, но не должно быть менее 1 ч и превышать 3 ч. Гранулы не должны распадаться и обнаруживать признаки растрескивания и размягчения. На втором этапе кислоту заменяют фосфатным буферным раствором рН 6,8. Если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, то в буферном растворе гранулы должны распадаться в течение 1 ч.
Для шипучих гранул испытание проводят по следующей методике. В стакан, содержащий 200 мл воды, помещают одну дозу гранул; наблюдается интенсивное выделение пузырьков газа. Гранулы считаются распавшимися, если после прекращения выделения газа они или растворились, или диспергировались в воде. Испытание повторяют еще на 5 дозах. Гранулы выдерживают испытание, если каждая из 6 доз растворяется в течение не более 5 мин.
-растворение- если в фармакопейной статье или нормативной документации предусмотрено определение растворения, испытание на распадаемость не является обязательным.
Гранулы в однодозовой упаковке должны выдерживать испытание по показателю «Однородность дозирования».
Упаковка. Если в состав гранул входят летучие вещества или вещества, требующие защиты от воздействия воздуха, упаковка должна быть воздухонепроницаемой. Шипучие гранулы хранят в упаковке, обеспечивающей защиту от проникновения влаги.
Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15°С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.
В результате проделанной мною работы я расширил теоретические знания в области заводского производства гранул, Были сделаны выводы:
. гранулы - эффективная и безопасная лекарственная форма;
. номенклатура гранул увеличивается и совершенствуется;
. гранулы являются важнейшей лекарственной формой с рядом преимуществ: более высокая устойчивость отсыревающих веществ после гранулирования; более быстрое растворение и улучшение вкуса некоторых сложных порошков после гранулирования; возможность совмещения вместе реагирующих веществ и другое.