В реакторе-смесителе к расплавленной основе прибавляют измельченный и просеянный ксероформ при постоянном перемешивании до получения однородной массы.
ТП-2. Гомогенизация мази
Готовую мазь передают для гомогенизации на трехвальцовую мазетерку (рис.7).
Рис. 7. Трехвальцовая мазетерка ТМ-1
ТП-3. Стандартизация мази
Мази стандартизуют по содержанию действующих веществ, значению рН их водных растворов, степени дисперсности твёрдых частиц в суспензионных мазях и биологической доступности.
Испытание на подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца ацикловира.
Количественное определение. Около 0,15 г субстанции (точная навеска) растворяют в 60 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 22,52 мг C8H11N5O3.
Определение pH мази. Необходимо для контроля за поведением лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг pH свидетельствует об изменении физико-химических свойств последних. Для этого получают водную вытяжку путем обработки вывязки мази 50 мл воды при 50-600С. Полученную вытяжку фильтруют через ватный тампон и проводят потенциометрическое титрование по методике ГФХ.
Определение степени высвобождения лекарственных веществ. Этот критерий качества мази должен стать основным при стандартизации и бракераже мазей. Разработаны методики определения in vitro и in vivo.
УМО. Упаковка, маркировка, оформление.
УМО-1.1 Упаковка в первичные контейнеры.
Наиболее гигиеничным, удобным, гарантирующим мазь от вредных влияний атмосферного воздуха и загрязнения является упаковка в металлических тубах (алюминиевых) или тубах из пластических масс.
УМО-1.3 Маркировка
На тубе (этикетке) указывают предприятие-изготовитель и его товарный знак, название препарата на латинском и русском языках, массу препарата в граммах или килограммах, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности.
На этикетке для групповой упаковки дополнительно указывают количество упаковок в коробке.
Материальный баланс производства
Таблица материальных потерь на стадиях производства мази
| Стадии | Потери, % |
| Приготовление основы | 0,2 |
| Приготовление мази | 0,3 |
| Гомогенизация мази | 0,3 |
| Расфасовка мази | 0,1 |
Пропись на 100 кг мази: ацикловира - 3 кг, вазелина - 97 кг
Приготовление основы.
Вазелин
У = 97*0,2:100 = 0,194
97 = 96,806 + 0,194
η = 96,806 * 100%: 97 = 99,8%
К расх = 97: 96,806 = 1,002
Приготовление мази.
| Вазелин у = 96,806 *0,3:100 = 0,290 96,806 = 96,516 + 0,290 η = 96,516 * 100%: 96,806 = 99,7% К расх = 96,806: 96,516 = 1,003 | Ацикловир х = 3*0,3:100 = 0,009 3 = 2,991 + 0,009 η = 2,991*100%: 3 = 99,7% К расх = 3: 2,991 = 1,003 |
Гомогенизация мази.
| Вазелин у = 96,516 *0,3:100 = 0,290 96,516 = 96,226 + 0,290 η = 96,226 * 100%: 96,516 = 99,7% К расх = 96,516: 96,226 = 1,003 | Ацикловир х = 2,991 *0,3:100 = 0,009 2,991 = 2,982 + 0,009 η = 2,982 *100%: 2,991 = 99,7% К расх = 2,991: 2,982 = 1,003 |
Расфасовка мази.
| Вазелин у = 96,226 *0,1:100 = 0,096 96,226 = 96,130 + 0,096 η = 96,130 * 100%: 96,226 = 99,9% К расх = 96,226: 96,130 = 1,001 | Ацикловир х = 2,982 *0,1:100 = 0,003 2,982 = 2,979 + 0,003 η = 2,978 *100%: 2,981 = 99,9% К расх = 2,981: 2,979 = 1,001 |
С учетом всех стадий.
| Вазелин 97 = 96,130 + 0,194+ 0,290 + 0,290+ 0,096 | Ацикловир 3 = 2,979 + 0,009 + 0,009 + 0,003 |
Таблица 3 - Расчет материального баланса
| Стадии | Вещества | Взято, кг | Потери, кг | Получено, кг | η,% | ε,% | Красх |
| Приготовление основы | Вазелин | 0,194 | 96,806 | 99,8 | 0,2 | 1,002 | |
| Приготовление мази | Вазелин | 96,806 | 0,290 | 96,516 | 99,7 | 0,3 | 1,003 |
| Ацикловир | 0,009 | 2,991 | 99,8 | 0,3 | 1,003 | ||
| Гомогенизация мази | Вазелин | 96,516 | 0,290 | 96,226 | 99,7 | 0,3 | 1,003 |
| Ацикловир | 2,991 | 0,009 | 9,982 | 99,7 | 0,3 | 1,003 | |
| Расфасовка мази | Вазелин | 96,226 | 0,096 | 96.130 | 99,9 | 0,1 | 1,001 |
| Ацикловир | 2.982 | 0,003 | 9,979 | 99,9 | 0,1 | 1,001 | |
| Итого | Вазелин | 0,870 | 96.130 | 99,1 | 0,9 | 1,009 | |
| Ацикловир | 0,021 | 2,979 | 99,3 | 0,7 | 1,007 |
Уравнение материального баланса с учетом всех материальных потерь (по готовому продукту) принимает вид:
100 = 96,130 + 0,870 + 2,979 + 0,021
η = (96,130 + 2,979) * 100%: 100 = 99,109%
ԑ = (0,870 + 0,021) * 100%: 100 = 0,891%
К расх = 100: 99,109 ≈1,009
Расходная пропись на 100 кг мази:
Ацикловира 3*1,007 = 3,021 кг
Вазелина 97 * 1,009 = 97,873 кг
7) Контроль производства.
| Наименование стадий, места измерения параметров или отбора проб | Наименование объекта контроля | Наименование контролируемого параметра, единицы измерений | Регламентированный норматив (значение параметра) | Методы и средства контроля |
| ВР 1.2 | Оборудование | Исправность антикоррозийной защиты | Сплошность - 100 %; прочность при ударе - для покрытий лакокрасочных и металлизационных - не ниже 30 кгс·см, адгезия - с оценкой «удовлетворительная»; гибкость - отсутствие излома на оправке диаметром не более 100 мм (на силикатноэмалевые покрытия не распространяется); водопоглощение - не более 0,6 % после 120 ч нахождения в воде (на силикатноэмалевые покрытия не распространяется). | Производится согласно ГОСТ 6433.2 |
| Контроль по чистоте | визуальный осмотр, мазки тампоном с внутренних поверхностей, отбор проб моющей жидкости после последней промывки и контроль загрязнений в последующей загрузке (серии продукции). | НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Методы контроля эффективности очистки ГОСТ Р ЕН 12296- | ||
| Герметичность аппарата | гидравлические, капиллярные, пузырьковые, манометрические, химический, искровой, акустический, радиоактивный, галогенный, катарометрический и масс-спектрометрический методы испытаний. | ОСТ 26-11-14-88 | ||
| ВР 2. | ||||
| ВР 2.1. | Вазелин | Масса | Весы | |
| ВР 2.2. | Вазелиновая масса | Отсутствие механических частиц | Визуально | |
| ВР 2.3. | Ацикловир | Масса | Весы | |
| ВР 2.4. | Ацикловира порошок | Определение гранулометрического состава | Ситовой анализ | |
| ВР 2.5. | Формирование тубов | Чистота и целостность тары | Визуально | |
| ТП-2 | Мазевая масса | Гомогенность (однородность) | Визуально | ГФ Х Мази |
| ТП-3 | Мазевая масса | Подлинность | Визуальный, хими-ческий, технологи-ческий контроль | ГФ Х Мази |
| УМО-1.1 УМО-1.2 | Тубы в картонных пачках, маркировка, упаковка | Серия, срок годности, страна производитель, разработчик лекарственного средства, название препарата. Регистрационное удостоверение, состав препарата, условия хранения, штрих-код | Технологический контроль | ГОСТ Р 51474-99 |
8) Безопасная эксплуатация производства
| Наименование вредных и взрывопожароопасных веществ, опасных технологических процессов | Характеристика | Меры защиты |
| ВР 2. | ||
| Ацикловир | Сильнодействующее вещество | Защитная спецодежда; перчатки из ПВХ; защитные очки и маски |
| ВР-2.3 ВР-2.4 | Повышенная запыленность воздуха рабочей зоны | Приточно-вытяжная вентиляция; маски, респираторы |
| Повышенный уровень статического электричества | Нанесение на поверхность токоведущих тел лакокрасочных покрытий; обработка антистатиками; увеличение относительной влажности выше 65%; заземление оборудования; токопроводящая обувь | |
| ВР 3. | ||
| Шум | При частоте колебаний шума более 25 Гц вибрация оказывает неблагоприятное действие на нервную систему, что может привести к развитию тяжелого нервного заболевания – вибрационной болезни. | Специальные ушные вкладки, наушники, шлемы; виброгасящие обувь и перчатки |