Тема. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ: ГЕПАТОЗЫ, ГЕПАТИТЫ И ЦИРРОЗЫ

ЗАНЯТИЕ 5.

Тема. БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ: ГЕПАТОЗЫ, ГЕПАТИТЫИ ЦИРРОЗЫ

ЦЕЛЕВАЯ УСТАНОВКА

Студент должен знать:

• причины возникновения и основные нозологические формы заболеваний пе­чени, методы морфологической диагностики этой патологии;

• классификацию, морфологические проявления острых гепатитов, их осложнения;

• современные классификации, морфологические проявления хронических ге­патитов, их осложнения;

• этиологию, патогенез, классификацию и патоморфологию циррозов печени, их осложнения и исходы.

Студент должен уметь:

• описать морфологические изменения изучаемых макропрепаратов и микро­препаратов;

• на основании описаний сопоставить структурные проявления заболеваний пе­чени на различных уровнях строения органов, тканей и клеток;

• на основании описания изучаемых изменений делать заключение о характере болезни (патологического процесса) и его значении для человека.

Студент должен владеть:

• навыками морфологической диагностики болезней печени на микро-и макро­скопическом уровнях;

• навыками проведения клинико-анатомических сопоставлений при болезнях печени.

ОСНОВНЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

При действии различных повреждающих факторов в печени развивают­ся стереотипные морфологические изменения. Различают пять групп таких изменений: дистрофия и внутриклеточные накопления в гепатоцитах; апоп­тоз и некроз гепатоцитов; воспалительная инфильтрация; регенерация; фи­броз и цирроз печени.

В зависимости от характера сочетания стереотипных морфологических изменений органа различают следующие группы болезней печени: гепато­зы (стеатоз и другие виды патологических накоплений), гепатиты, циррозы, опухоли.

Острый гепатоз – тяжелое поражение печени, характеризующееся раз­витием массивных некрозов и острой печеночноклеточной недостаточности. Возникает при отравлении грибами, гелиотропом, фосфором, действии эн­догенных факторов (тяжелые гестозы, тиреотоксикоз). В первую неделю пе­чень увеличена, желтая (результат жировой дистрофии гепатоцитов). На 2‑й неделе болезни (стадия желтой дистрофии) в центральных и промежуточ ных отделах долек определяются субмассивные некрозы гепатоцитов с обра­зованием жиро-белкового детрита и инфильтрация сегментоядерными лей­коцитами и макрофагами. Перипортальные гепатоциты в состоянии жиро­вой дистрофии.

На 3‑й неделе болезни печень еще более уменьшается в размерах, кап­сула ее становится морщинистой, консистенция дряблой, ткань приобрета­ет красный (пестрый) оттенок (результат коллабирования стромы, парали­тического расширения и полнокровия кровеносных сосудов) – стадия крас­ной атрофии. Большинство пациентов погибают от острой печеночнокле­точной недостаточности. У выживших больных развивается постнекротиче­ский крупноузловой цирроз печени.

 

Алкогольный стеатоз печени (жировая дистрофия, ожирение печени) заболевание из группы хронических гепатозов. Под действием этанола в ге­патоците происходит накопление жирных кислот и эфиров холестерина. Это вызывает ожирение гепатоцитов, которое полностью обратимо при прекра­щении приема алкоголя. Употребление даже небольшого количества алкого­ля приводит к развитию микровезикулярного стеатоза, значительное коли­чество алкоголя вызывает макровезикулярный стеатоз.

Макроскопически печень увеличена, иногда до 4–6 кг, мягкая, желтого цве­та, с сальным блеском на разрезе. Передний край закруглен. Образно такую пе­чень называют «гусиной». Гистологически при окраске гематоксилином и эози­ном во всех зонах ацинуса в цитоплазме гепатоцитов выявляются крупные, кру­глые, оптически пустые жировые вакуоли. Ядра гепатоцитов смещены на пери­ферию цитоплазмы. Для подтверждения факта наличия жировой дистрофии, необходимо окрашивание замороженных срезов суданом III, ІV и т. д.

Гепатит – диффузное воспаление ткани печени различной этиологии. Среди гепатитов различают первичные (самостоятельные нозологические единицы) и вторичные (развивающиеся при других заболеваниях). По эти­ологии первичные гепатиты бывают вирусными, алкогольными, лекар­ственными и аутоиммунными. По течению различают острые (до 6 месяцев) и хронические (свыше 6 месяцев) гепатиты.

Острые вирусные гепатиты являются одной из сложнейших медицин­ских и социальных проблем, поскольку имеют широкое распространение и неблагоприятный исход. В настоящее время известно пять гепатотропных вирусов (от А до Е), ежегодно этот список расширяется. Так, были иденти­фицированы вирусы F, G, TTV, вызывающие парентеральный гепатит. Кро­ме того, существует группа неуточненных вирусных гепатитов для которых используется термин «гепатит ни А, ни В, ни С ».

Все вирусные гепатиты при манифестном течении проходят четыре пе­риода: 1) инкубационный, варьирует от 2 до 26 недель; 2) продромальный

(преджелтушный), характеризуется неспецифическими симптомами; 3) жел­тушный, или развернутых клинических проявлений; 4) реконвалесценции.

Существует несколько клинико - морфологических форм острого вирусно­го гепатита: 1) циклическая желтушная, классическое проявление вирусно­го гепатита А; 2) безжелтушная, 80 % вирусного гепатита С и 70 % вирусного гепатита В; 3) субклиническая (инаппарантная); 4) молниеносная, или фуль­минантная, с массивным прогрессирующим некрозом гепатоцитов; 5) холе­статическая, с вовлечением в процесс мелких желчных протоков.

Патоморфология острых вирусных гепатитов во многом зависит от эти­ологической формы болезни. Учитывая огромную медико-социальную зна­чимость вирусных гепатитов В и С, представим патоморфологию органа при данных нозологиях.

При остром вирусном гепатите В макроскопически печень становится большой и красной. Гистологически в ткани печени определяются некрозы гепатоцитов, которые могут быть пятнистыми, перипортальными, центро­лобулярными, мостовидными, субмассивными и массивными. Гепатоциты находятся в состоянии гидропической и баллонной дистрофии, часть из них подвергается апоптозу с образованием телец Каунсильмена. В портальных трактах и в дольках выраженная инфильтрация лимфоцитами и макрофага­ми, с примесью небольшого количества лейкоцитов. Характерны гиперпла­зия и очаговая пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (клеток Купфера). В области пограничных пластинок наблюдаются регенерирую­щие гепатоциты. Возможен холестаз.

Развивитие субмассивных и массивных некрозов гепатоцитов характер­но для фульминантной, или быстропрогрессирующей формы, клинически проявляющейся острой печеночной недостаточностью. Холестатический вариант острого вирусного гепатита сопровождается поражением внутри­печеночных желчных протоков с образованием в них желчных тромбов, на­коплением билирубина в гепатоцитах.

Присутствие вируса в клетке может быть подтверждено с помощью вы­явления следующих маркёров: а) иммуногистохимических; б) гистохимиче­ских; в) морфологических.

У больных возможно выздоровление полное или с остаточными явлени­ями (постгепатитный синдром, дискинезия желчных путей, гепатофиброз). Заболевание принимает хроническое течение у 5–10 % больных, преимуще­ственно мужчин

Для острого вирусного гепатита С гистологически характерно: выражен­ная гетерогенность гепатоцитов; жировая дистрофия, ассоциированная с ги­дропической и баллонной; апоптозные тельца; перипортальные и пятнистые некрозы гепатоцитов; в портальных трактах и в дольках могут определяться 63

лимфоидные инфильтраты в виде лимфоидных фолликулов, иногда со свет­лыми зародышевыми центрами; гипертрофия и пролиферация купферов­ских клеток; поражение желчных протоков с их деструкцией и последую­щей пролиферацией.

Острый вирусный гепатит С протекает гораздо легче, чем острый вирус­ный гепатит В и даже вирусный гепатит А, преимущественно в легкой, ред­ко в среднетяжелой форме. Однако у носителей HbsAg может быть фульми­нантное течение инфекции.

Острая стадия гепатита С может закончиться выздоровлением, но у 50–79 % пациентов болезнь принимает хроническое течение.

Хронические гепатиты. Хронические гепатиты протекают манифестно или бессимптомно, продолжаются более 6 месяцев и морфологически харак­теризуются диффузным дистрофическим и воспалительным поражением пе­чени с гистио-лимфоцитарной инфильтрацией портальных полей, фиброзом междольковой и внутридольковой стромы, гиперплазией купферовских кле­ток с сохранением дольковой структуры органа.

Классификация хронических гепатитов учитывает этиологию, степень ак­тивности процесса и стадию заболевания. По этиологии выделяют вирусный, аутоиммунный, лекарственный и криптогенный (неустановленной этиологии) хронические гепатиты. По мнению российских патологоанатомов, к хрониче­ским гепатитам следует также отнести алкогольный гепатит, наследственный (при недостаточности ά1, – антитрипсина и болезни Вильсона-Коновалова) и гепатиты смешанной этиологии. Степень активности хронических гепати­тов может быть минимальной, умеренной, высокой. Стадия хронического ге­патита определяется степенью выраженности фиброза печени. Цирроз печени рассматривается как необратимая стадия хронического гепатита.

Наиболее изучена морфология хронического вирусного гепатита В, чаще всего развивающегося из безжелтушных, стертых и бессимптомных форм острого вирусного гепатита.

Хронический вирусный гепатит В минимальной и умеренной активности соответствует прежнему определению – хронический персистирующий ге­патит. Микроскопически он характеризуется слабо или умеренно выражен­ной гидропической и баллонной дистрофией гепатоцитов; немногочислен­ными апоптозными тельцами; пятнистыми и/или перипортальными некро­зами гепатоцитов; слабой или умеренной лимфо-макрофагальной инфиль­трацией в дольках и в портальных трактах; гипертрофией и незначительной пролиферацией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, а также выраженным в разной степени склерозом (фиброзом) портальных трактов.

Хронический вирусный гепатит В выраженной активности прежде назы­вался хронический активный гепатит. Микроскопически он представлен

выраженной гидропической и баллонной дистрофией гепатоцитов; многочис­ленными апоптозными тельцами; различными видами некроза гепатоцитов; выраженной гипертрофией и пролиферацией купферовских клеток, а также выраженным в разной степени склерозом (фиброзом) портальных трактов. При всех вариантах течения болезни можно обнаружить также прямые мар­кёры HBV -инфекции.

К осложнениям хронического вирусного гепатита В относятся печеноч­ная энцефалопатия, различные кровотечения, асцит и др.

Хронический вирусный гепатит С может протекать как в виде форм с ми­нимальной активностью до тяжелых прогрессирующих форм с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. У 50 % пациентов четко просле­живается закономерность: острый гепатит – хронический гепатит – цирроз печени – рак печени. У трети больных в анамнезе отсутствует период острой инфекции и минимально выражены клинические и биохимические признаки активности процесса, и даже цирроз печени может протекать бессимптом­но. Гистологически хронический вирусный гепатит С характеризуется со­четанием жировой и белковой дистрофии гепатоцитов с выраженной гете­рогенностью клеток; единичными некрозами; преобладанием перипорталь­ных лимфоидных инфильтратов с образованием фолликулов в портальных трактах и внутри долек, расположением лимфоцитов в виде цепочек в сину­соидах; гиперплазией и пролиферацией фиксированных макрофагов.

К факторам, способствующим быстрому прогрессированию болезни, от­носятся: возраст старше 50 лет; иммунодефицитные состояния, хронический алкоголизм; наркомания; инфекция другими вирусами. Хронический вирус­ный гепатит С в 3 раза чаще является причиной гепатоцеллюлярного рака, чем хронический вирусный гепатит В.

Алкогольный гепатит развивается после 3–5‑летнего систематического употребления алкоголя у 35 % больных алкоголизмом.

Гистологически алкогольный гепатит характеризуется сочетанием следу­ющих признаков: жировой и баллонной дистрофии гепатоцитов, появлени­ем внутриклеточных эозинофильных включений, (алкогольный гиалин, или тельца Мэллори); преимущественно нейтрофильной инфильтрацией долек печени; развитием соединительной ткани вокруг центральных вен, отдельных гепатоцитов и в портальных трактах; иногда выявляются признаки холестаза.

Макроскопически печень имеет пестрый вид, красная с окрашенны­ми желчью участками, нормальных или несколько увеличенных размеров, на разрезе видны мелкие узелки и фиброз, указывающие на начало форми­рования цирроза.

Алкогольный гепатит у 30 % больных прогрессирует в мелкоузловой цирроз печени. Неблагоприятными прогностическими факторами считаются

продолжающееся злоупотребление алкоголем, инфицирование вирусами гепатита В и/или С.

Неспецифический реактивный гепатит – вторичный гепатит, разви­вающийся как синдром при большом числе заболеваний. Он отражает реак­цию печени на действие негепатотропных токсинов и вирусов.

Причинами неспецифического реактивного гепатита являются язвенно-деструктивные, воспалительные и опухолевые заболевания желудочно-кишечного тракта, болезни желчного пузыря и поджелудочной железы, си­стемные заболевания соединительной ткани, гемолитические анемии, бо­лезни эндокринных желез, острые и хронические инфекционные болезни.

Патоморфология неспецифического реактивного гепатита представле­на умеренным полиморфизмом гепатоцитов, очаговой белковой и жировой дистрофией гепатоцитов, пятнистыми или сливающимися центролобуляр­ными некрозами гепатоцитов, очаговой лимфо-гистиоцитарной инфильтра­цией с примесью небольшого количества нейтрофилов. Портальные тракты отёчны, слабо или умеренно инфильтрированы такими же клетками, уме­ренно склерозированы. Прогноз благоприятный.

Цирроз печени – хроническое полиэтиологическое прогрессирующее за­болевание, характеризующееся диффузным разрастанием соединительной ткани, приводящим к перестройке гистоархитектоники органа, к образова­нию ложных долек и внутри-и внепеченочных портокавальных анастомо­зов. В клинике цирроз печени сопровождается выраженными в разной сте­пени портальной гипертензией и печеночноклеточной недостаточностью.

Цирроз печени – необратимый диффузный процесс, характеризующийся наличием паренхиматозных узелков, окруженных со всех сторон соедини­тельнотканными септами и не имеющих нормальной дольковой структуры. Эти узелки называются ложными дольками, или узлами-регенератами. Лож­ные дольки могут быть образованы как регенерировавшими, так и сохранив­шимися гепатоцитами. Некоторые узелки могут содержать портальные трак­ты и центральные вены, неправильно расположенные по отношению друг к другу. Темпы формирования фиброза и ложных долек отличаются при раз­ных заболеваниях печени. К характерным признакам цирроза печени нужно отнести также дистрофию и некроз гепатоцитов, воспалительную инфиль­трация в паренхиме и септах.

Смертность от цирроза печени и его осложнений, по данным ВОЗ, в Ев­ропе за последние 20 лет увеличилась больше, чем от какого-либо другого заболевания, имеет стойкую тенденцию к росту и находится в первой десят­ке причин смерти в мире.

Классификация цирроза печени учитывает несколько критериев. По эти­ологии цирроз печени можно разделить на три группы: а) установленной этиологии

б) со спорной этиологией; в) неустановленной этиологии. В зависи­мости от роли наследственного фактора цирроз может быть наследствен­ным и приобретенным.

Среди приобретенных циррозов печени с установленной этиологией вы­деляют токсический, инфекционный, чаще вирусный, билиарный (первич­ный и вторичный), обменно-алиментарный, дисциркуляторный и смешанного происхождения. К наследственным относят цирроз печени при гемохромато­зе, болезни Вильсона–Коновалова, недостаточности антитрипсина и др.

По макроскопической картине выделяют крупноузловой (макроноду­лярный), мелкоузловой (микронодулярный), неполный септальный и сме­шанный цирроз. По микроскопической картине различают монолобуляр­ный, мультилобулярный и моно-мультилобулярный цирроз. Критерием служат особенности строения узлов‑регенератов. При монолобулярном цир­розе узлы-регенераты состоят из части одной раздробленной на фрагмен­ты дольки, макроскопически – это мелкоузловой цирроз. При мультилобу­лярном циррозе в состав узлов‑регенератов входят фрагменты нескольких долек. Макроскопически ему соответствует крупноузловой цирроз. Моно-мультилобулярный цирроз характеризуется сочетанием первых двух видов, макроскопически – это смешанный цирроз печени.

Крупноузловой (макронодулярный) цирроз характеризуется узлами-регенератами более 3 мм в диаметре. Фиброзные перегородки широкие, могут включать несколько сближенных триад (цирроз после коллапса стро­мы). Печень уменьшена в размерах. Эта форма цирроза развивается после субмассивного и массивного некроза печени токсической этиологии, фуль­минантной формы вирусного гепатита В а в исходе хронического вирусно­го гепатита В умеренной или высокой активности.

Мелкоузловой (микронодулярный) цирроз – характеризуется узлами-регенератами одинакового размера диаметром около 1–3 мм. По структуре это часть печеночных ацинусов, не содержащих портальные тракты и пе­ченочные вены. Мелкие ложные дольки окружены перегородками одинако­вой ширины. Печень нормальных размеров или даже увеличена. Эта морфо­логическая форма цирроза часто наблюдается при алкоголизме, обструкции жёлчных протоков, нарушенном оттоке венозной крови от печени, гемохро­матозе, индийском детском циррозе печени.

Смешанный крупно-мелкоузловой цирроз, диагностируют тогда, когда ко­личество мелких и крупных узлов‑регенератов приблизительно одинаково.

По морфогенезу выделяют постнекротический, портальный и смешан­ный цирроз.

Постнекротический цирроз развивается в результате массивных некрозов гепатоцитов и последующего коллапса стромы, что сопровождается разрастанием

соединительной ткани с образованием широких фиброзных полей, сбли­жением портальных триад и центральных вен. Обнаружение более трех три­ад – патогномоничный морфологический признак постнекротического цирро­за. Узлы-регенераты (ложные дольки) состоят из крупных пролиферирующих гепатоцитов в состоянии белковой или жировой дистрофии. Макроскопически это – крупноузловой цирроз, гистологически – мультилобулярный. Он форми­руется быстро после фульминантной формы вирусного гепатита В, массивно­го некроза печени при токсическом повреждении. Для него характерны ранняя печеночно-клеточная недостаточность и поздняя портальная гипертензия.

Портальный цирроз формируется вследствие врастания в дольки фиброз­ных септ из портальных трактов и/или центральных вен, что ведет к соеди­нению центральных вен с портальными полями и появлению мелких лож­ных долек. Он развивается в финале хронического гепатита алкогольной эти­ологии. Печень увеличена в размерах, плотной консистенции, желтого цве­та. По структуре – это мелкоузловой, монолобулярный цирроз. Микроскопи­чески видны мелкие мономорфные узлы-регенераты, гепатоциты в состоянии жировой и баллонной дистрофии. В цитоплазме отдельных гепатоцитов опре­деляется алкогольный гиалин (тельца Маллори). Тонкие соединительноткан­ные септы инфильтрированы нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами, отмечается пролиферация желчных протоков. Портальный цирроз развивает­ся медленно, для него характерны ранние признаки портальной гипертензии и поздняя печеночно-клеточная недостаточность. Истинным портальным цир­розом является первичный билиарный цирроз, морфологическую основу ко­торого составляют негнойный деструктивный холангит и холангиолит.

Смешанный цирроз обладает признаками как постнекротического, так и портального.

Клинико-функциональная характеристика цирроза печени учитывает степень печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии, активность процесса, характер течения заболевания. Выделяют компенси­рованный и декомпенсированный, активный и неактивный цирроз. Актива­ция цирроза печени обычно ведет к его декомпенсации.

Течение цирроза печени хроническое, прогрессирующее, сроки его раз­вития – от нескольких месяцев при атрезии желчных путей, 1,5–5 лет при ви­русном и вторичном билиарном циррозе и 5–15 лет при алкогольном и пер­вичном билиарном циррозе.

Внепеченочные морфологические изменения при циррозе многообразны и представлены следующими синдромами.

1. Гепатолиенальный синдром, проявляющийся спленомегалией и гипер­спленизмом. В костном мозге отмечается торможение тромбоцитообразо­вания, что является одной из основных причин развития геморрагическо­го синдрома.

2. Синдром портальной гипертензии развивается при повышении давле­ния в портальной вене и проявляется асцитом, образованием портокаваль­ных и кавакавальных анастомозов (нижняя треть пищевода и кардиальный отдел желудка, вены передней брюшной стенки, геморроидальное сплете­ние), спленомегалией. Варикозно расширенные вены пищевода служат наи­более частым источником смертельных кровотечений при циррозе.

3. Поражение желудочно - кишечного тракта выражается недостаточно­стью кардии желудка, эрозивным эзофагитом и гастритом, содействующих пищеводным кровотечениям, панкреатитом с внешнесекреторной недоста­точностью и гипергликемией.

4. Поражение с ердечно - сосудистой системы выражается гипертрофией правого желудочка с последующим развитием правожелудочковой недоста­точности.

5. Изменения со стороны э ндокринной системы у мужчин проявляют­ся гинекомастией, тестикулярной атрофией, у женщин – дисменореей, аме­нореей и бесплодием. Сахарный диабет наблюдается у больных циррозом в 3–4 раза чаще, чем в общей популяции.

6. При циррозе печени всегда имеется поражение ц ентральной нервной системы в виде психических расстройств и токсической энцефалопатии. В терминальной стадии возможно развитие печеночной комы.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Значение пункционной биопсии печени в теоретической и клиниче­ской гепатологии.

2. Классификация болезней печени.

3. Стереотипные морфологические изменения печени в ответ на её по­вреждение

4. Болезни печени, сопровождающиеся повреждением гепатоцитов.

5. Классификация гепатитов.

6. Острые вирусные гепатиты: этиология, патогенез, патоморфология от­дельных видов, осложнения и исходы.

7. Хронические вирусные гепатиты: современная классификация, пато­логическая анатомия, критерии диагностики активности процесса, ослож­нения и исходы.

8. Понятие о неспецифическом реактивном гепатите.

9. Цирроз печени: определение, этиология, патогенез и современная классификация с учетом различных критериев.

10. Патологическая анатомия различных форм цирроза печени.

11. Внепеченочные проявления, осложнения и исходы цирроза печени.

САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА

Задание 1. Изучить под микроскопом и зарисовать в рабочей тетради 4 микропрепарата.

1. Массивный некроз гепатоцитов (№ 292). Под малым увеличением видны субмассивные и массивные центролобулярные очаги некрозов ге­патоцитов, отличающиеся отсутствием ядер клеток и повышенной эозино­фильной окраской ткани (1). Под большим увеличением детрит пропитан желчными пигментами (2), в периферических зонах долек определяется жи­ровая дистрофия гепатоцитов (3). В портальных трактах наблюдаются лим­фогистиоцитарная инфильтрация и пролиферация холангиол (4).

2. Вирусный гепатит с субмассивным некрозом (№ 216). Под малым увеличением в ткани печени видны обширные очаги некрозов (1).Зоны некроза образуют «мосты» между дольками (2). В портальных трактах вос­палительные инфильтраты из лимфоцитов и макрофагов (3). Под большим увеличением гепатоциты в состоянии гидропической дистрофии (4) и с яв­лениями внутриклеточного холестаза (5).

3. Хронический агрессивный гепатит (№ 298). Под малым увеличением портальные тракты расширены за счет избыточного разрастания соедини­тельной ткани, инфильтрированной лимфоцитами и гистиоцитами (1). Кле­точные тяжи, разрушая пограничные пластинки, проникают внутрь долек (2), обусловливая появление перипортальных очагов некроза (3). Отмечает­ся пролиферация купферовских клеток (4) и холангиол в портальных полях (5). Под большим увеличением гепатоциты в состоянии белковой дистрофии с признаками внутриклеточной регенерации и иитрацеллюлярного холеста­за (6). На ограниченных участках препарата активные фиброзные септы про­никают внутрь долек (7).