Специфичность проявляется в том, что инфекция, вызванная каким‑либо возбудителем, приводит к развитию защиты только против этого возбудителя или близкородственного агента.
Память возникает после реализации иммунного ответа на какой‑либо конкретный возбудитель и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни в качестве защиты от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Такой механизм обеспечивается способностью иммунной системы к воспроизведению антигенных детерминант патогенного возбудителя. Механизм иммунологической памяти обусловливает ускоренный и сильный ответ (вторичный иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является основой развития иммунизации, т.е. естественной или искусственно созданной иммунологической защиты против такой инфекции.
Различение «своего» и «чужого» — важный механизм специфического иммунного ответа, выражающийся в распознавании компонентов собственных тканей организма и чужеродных продуктов. Состояние стабильной специфической невосприимчивости к своим тканям — иммунологическая толерантность (терпимость). Если организм воспринимает собственные компоненты как чужеродные, развивается аутоиммунный ответ.
Антиген (Аг) — вещеcтво, неcущее признаки генетичеcки чужеродной информации. Аг можно также определить как молекулу, распознаваемую клетками иммунной системы как чужеродную («не cвою»). В качестве синонима применяют также термин «иммуноген», подразумевая, что иммуноген (Аг) способен вызвать ответные реакции иммунной системы, в итоге приводящие к развитию приобретённого иммунитета. Способность вызывать такие ответные реакции (т.е. образование АТ и сенсибилизацию — приобретение организмом чувствительности к Аг) присуща не всей молекуле Аг, а только особой его части, её называют антигенная детерминанта, или эпитоп. У большинства белковых Аг такую детерминанту образует последовательность из 4–8 аминокислотных остатков, а у полисахаридных Аг — 3–6 гексозных остатков. Число же детерминант у одного Аг может быть различным. Так, у яичного альбумина их не менее 5, у дифтерийного токсина — минимум 80, у тиреоглобулина — более 40. Различают Аг экзогенные (Аг, поступающие в организм извне) и эндогенные (аутоантигены — продукты собственных клеток организма), а также Аг, вызывающие аллергические реакции — аллергены.
Гаптены. Вещества, не содержащие антигенных детерминант, называют гаптенами. К ним относятся многие моно‑, олиго‑ и полисахариды, липиды, гликолипиды, искусственные полимеры, неорганические вещества (соединения йода, брома, висмута), некоторые ЛС. Сами по себе гаптены неиммуногенны, т.е. не вызывают ответных реакций иммунной системы. Однако после их присоединения (как правило, ковалентного) к носителю — молекуле белка или белковым лигандам клеточных мембран гаптены приобретают способность вызывать иммунный ответ.
Экзогенные Аг подвергаются эндоцитозу и расщеплению в антигенпредставляющих клетках (например, макрофагах). Далее фрагмент Аг, содержащий антигенную детерминанту (эпитоп) в комплексе с молекулой MHC класса II, транспортируется к плазматической мембране антигенпредставляющей клетки, встраивается в неё и предъявляется CD4+ T‑лимфоцитам. Экзогенные Аг подразделяют на инфекционные и неинфекционные.
Инфекционные и паразитарные Аг (вирусов, риккетсий, бактерий, грибов, одно‑ и многоклеточных паразитов).
Неинфекционные (чужеродные белки; белоксодержащие соединения; Аг и гаптены в составе пыли, пищевых продуктов, пыльцы растений, ряда ЛС).
Эндогенные Аг — продукты собственных клеток организма. Чаще всего это вирусные белки, синтезируемые вирус-инфицированными клетками хозяина, и аномальные белки опухолевых клеток. Их антигенные детерминанты предъявляются CD8+ T‑лимфоцитам в комплексе с молекулой MHC класса I. Эндогенные Аг (аутоантигены) появляются при повреждении белков и содержащих белок молекул собственных клеток, неклеточных структур и жидкостей организма, при конъюгации с ними гаптенов, в результате мутаций, приводящих к синтезу аномальных белков, при сбоях иммунной системы. Другими словами, во всех случаях когда Аг распознаётся как чужеродный.
Антитело (АТ) — гликопротеин, отноcящийcя к клаccу иммуноглобулинов (Ig). АТ cпецифичеcки взаимодейcтвует c комплементарным Аг, т.е. с той антигенной детерминантой, к которой иммунная система синтезировало данное АТ. В результате образования комплекса «Аг + АТ» происходит нейтрализация Аг. АТ cущеcтвуют в миллионах разновидноcтей, и каждая молекула АТ (Ig) имеет уникальный учаcток cвязывания антигенной детерминанты. АТ синтезируют плазматичеcкие клетки в ходе гуморального иммунного ответа, каждое специфическое АТ (Ig) синтезирует отдельный клон (дифференцированное потомство единственного B-лимфоцита) плазматических клеток (рис. 29–3). Ig образуют один из оcновных клаccов белков крови, cоcтавляя 20% массы белка плазмы. Гены, кодирующие синтез известных классов Ig (IgA, IgD, IgE, IgG и IgM), расположены в хромосомах 2, 14 и 22.
B-лимфоциты и плазматические клетки. За формирование приобретённого иммунитета ответственны B–лимфоциты. Имеются две популяции лимфоцитов.
T-лимфоциты. Одна популяция лимфоцитов происходит из вилочковой железы (тимуса, T hymus). Эти лимфоциты — T-лимфоциты — отвечают за клеточный иммунитет.
B-лимфоциты. Другая популяция лимфоцитов образуется в печени во втором триместре жизни плода и в костном мозге в поздний период его развития и после рождения. Лимфоциты этой популяции называют B-лимфоциты (произносят как «бэ»), они отвечают за гуморальный иммунитет.
Иммуноглобулины (рис. 29–4) — класс структурно связанных белков надсемейства иммуноглобулинов (рис. 29–5), содержащих два вида парных полипептидных цепей: лёгкие (L), с низкой молекулярной массой, и тяжёлые (H), с высокой молекулярной массой (рис. 29–6). Все четыре цепи соединены вместе дисульфидными связями. На основании структурных и антигенных признаков H‑цепей Ig подразделяют (в порядке относительного содержания в сыворотке) на IgG (80%), IgA (15%), IgM (10%), IgD (менее 0,1%), IgE (менее 0,01%). Константные участки лёгких цепей бывают двух типов — каппа () и лямбда (); константные участки тяжёлых цепей представлены пятью основными формами — мю (), гамма (), дельта (), альфа () и эпсилон (). Каждая из них ассоциирована с отдельным классом Ig. Выделяют 5 клаccов АТ: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Молекулы IgG, IgD и IgE представлены мономерами, IgM — пентамерами; молекулы IgA в сыворотке крови — мономеры, а в экскретируемых жидкостях (слёзная, слюна, секреты слизистых оболочек) — димеры. Большое количество возможных комбинаций L‑ и H‑цепей создаёт многообразие АТ каждого индивидуума.
IgM синтезируются при первичном попадании Аг в организм. Пик образования приходится на 4–5 сут с последующим снижением титра. Образование IgM к некоторым Аг (например, жгутиковым Аг бактерий) осуществляется постоянно. К IgM относят значительную часть АТ, вырабатывающихся к Аг грамотрицательных бактерий. Наличие IgМ к Аг конкретного возбудителя указывает на острый инфекционный процесс. Молекула IgM — пентамер; пять cубъединиц соединены J‑цепью [от англ. joining, связывающий], в результате чего молекула IgM приобретает 10 Аг-связывающих участков. Молекулы IgM опсонизируют, агглютинируют, преципитируют и лизируют содержащие Аг структуры, а также активируют систему комплемента по классическому пути (для комплементзависимого лизиса бактерии достаточно одной молекулы IgM).
IgG — основной клаcc АТ (до 75% всех Ig), защищающий организм от бактерий, вирусов и токсинов. После первичного контакта с Аг синтез IgМ обычно сменяется образованием IgG. Максимальные титры IgG при первичном ответе наблюдают на 6–8 сут. Обнаружение высоких титров IgG к Аг конкретного возбудителя указывает на то, что организм находится на стадии реконвалесценции (выздоровления) или конкретное заболевание перенесено недавно. В особо больших количеcтвах IgG синтезируется при вторичном ответе. IgG представлены 4 подклассами: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4; их относительное содержание (в %) составляет соответственно 66–70, 23, 7–8 и 2–4. IgG непосредственно участвуют в реакциях иммунного цитолиза, реакциях нейтрализации, а также усиливают фагоцитоз, действуя как опсонины и связывая рецепторы Fc-фрагмента в мембране фагоцитирующих клеток (в результате этого фагоциты эффективнее поглощают и лизируют микроорганизмы). Только IgG способны проникать через плаценту, что обеспечивает формирование у плода и новорождённого пассивного иммунитета.
IgA циркулируют в сыворотке крови (составляет 15–20% от всех Ig), а также секретируются на поверхность эпителиев. Присутствуют в слюне, слёзной жидкости, молоке и на поверхности слизистых оболочек (рис. 29–6). АТ класса IgA усиливают защитные свойства слизистых оболочек пищеварительного тракта, дыхательных, половых и мочевыделительных путей. В сыворотке крови IgA циркулируют в виде двухвалентных мономеров; в секретируемых жидкостях преобладают четырёхвалентные димеры, содержащие одну J‑цепь и дополнительную полипептидную молекулу (синтезируемый эпителиальными клетками секреторный компонент). Эта молекула присоединяется к мономерам IgA в ходе их транспорта через эпителиальные клетки на поверхность слизистых оболочек. Секреторный компонент участвует не только в связывании молекул IgA, но обеспечивает их внутриклеточный транспорт и выделение на поверхность слизистых, а также защищает IgA от переваривания протеолитическими ферментами. Молекулы IgA участвуют в реакциях нейтрализации и агглютинации возбудителей. Кроме того, после образования комплекса Аг–АТ они участвуют в активации комплемента по альтернативному пути.
IgE специфически взаимодействуют с тучными клетками и базофильными лейкоцитами, содержащими многочисленные гранулы с биологически активными веществами. Их выделение из клетки (дегрануляция) вызывает резкое расширение просвета венул и увеличение проницаемости их стенки. Подобную картину можно наблюдать при аллергических реакциях (например, бронхиальной астме, аллергическом рините, крапивнице). Аг-связывающие Fab-фрагменты молекулы IgЕ специфически взаимодействуют с Аг, попавшим в организм. Сформированный иммунный комплекс взаимодействует с рецепторами Fc-фрагментов IgE, встроенных в клеточную мембрану базофила или тучной клетки. Это взаимодействие и является сигналом для дегрануляции с высвобождением гистамина и других веществ и развёртыванием острой аллергической реакции. Защитные свойства IgE направлены также против гельминтов (нематод). Синтез IgE увеличивается при паразитарных инвазиях, IgE-моноклональной миеломе, а также первичных иммунодефицитах (атаксия-телеангиэктазия, синдромы Вискотта–Олдрича, Незелофа, Ди Джорджи).
IgD. Биологическая роль этого класса АТ не установлена. IgD обнаруживают на поверхности развивающихся B-лимфоцитов; в сыворотке крови здоровых лиц присутствует в очень низкой концентрации. Содержание IgD достигает максимума к 10 годам жизни; некоторое увеличение титров отмечают при беременности, у больных бронхиальной астмой, системной красной волчанкой и у лиц с иммунодефицитами.
Моноклональные и поликлональные антитела. Поликлональными АТ называют АТ, вырабатываемые против АГ, в составе которого может быть >1 антигенной детерминанты. Большинство АТ относятся именно к поликлональным (продуцируемым несколькими клонами плазматических клеток), т.е. это смесь АТ против разных антигенных детерминант. Техника гибридом позволяет получить большое количество моноклональных АТ (только к одной антигенной детерминанте). В 1975 году Кёлер и Мильштейн показали, что при слиянии in vitro плазматических клеток иммунизированного донора с миеломными клетками образуются клеточные гибриды, способные размножаться и синтезировать тот же Ig, что и исходные плазматические клетки. Моноклональные АТ широко используют как инструмент в диагностике для определения концентрации белков и лекарств в сыворотке, для типирования тканей и крови, выявления инфекционных агентов, идентификации дифференцировочных Аг при диагностике и лечении лейкозов и лимфом, для выявления опухолевых Аг и аутоантител; моноклональные АТ против T-клеток применяют для профилактики отторжения и предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» при пересадках костного мозга. Наконец, имеется много ЛС — моноклональных АТ.
Связывание антигена (рис. 29–7). Молекула Ig cоcтоит из двух лёгких цепей (L‑цепи) и двух тяжёлых цепей (H‑цепи). В цепях различают вариабельную область (V-область) в N-концевой части и поcтоянную, или конcтантную облаcть (C-область). V-область у разных АТ варьирует. V-области L- и H‑цепей образуют Аг - cвязывающий центр, или Fab-фрагмент (от англ. F ragment + a ntigen b inding) — участок связывания с антигенной детерминантой. Константная область молекулы Ig имеет Fc - фрагмент (от англ. F ragment c rystallizable), определяющий специфичность связывания молекулы Ig с клетками-эффекторами, несущими на своей поверхности рецепторы Fc-фрагмента.
Антигенпредставляющие клетки. К Аг-представляющим клеткам относятся макрофаги, отростчатые (дендритные) клетки лимфоузлов и селезёнки, клетки Лангерханса эпидермиса, М‑клетки в лимфатических фолликулах пищеварительного тракта, дендритные эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, обрабатывают (процессируют) и представляют Аг на своей поверхности T–лимфоцитам–хелперам
T‑лимфоциты ответственны за клеточный иммунный ответ, а также помогают реагировать на Аг B‑лимфоцитам при гуморальном иммунном ответе. Каждый Т-лимфоцит содержит Ig-подобный интегральный мембранный гликопротеин (см. рис. 29–5В) — рецептор Т-лимфоцитов строго одной специфичности, т.е. взаимодействующий только с одним Аг. Это. В клеточной мембране рецептор Т-лимфоцитов связан с Аг CD3. Т‑клетки по экспрессии дифференцировочных Аг CD подразделяют на CD4 + и CD8 +.
CD4+ - лимфоциты. T‑клетки, содержащие мембранные молекулы CD4, подразделяют на регуляторные (T–хелперы, или T1-хелперы) и эффекторные (T2-хелперы, или TГЗТ).
T - хелперы при взаимодействии с Аг-представляющими клетками специфически распознают Aг, а при взаимодействии с В‑клетками индуцируют гуморальный иммунный ответ (см. рис. 29–8).
Tгзт (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) опосредуют реакции гиперчувствительности замедленного типа (см. далее).
CD8+ - лимфоциты. Мембранные Аг CD8 экспрессируют субпопуляции T-клеток, подразделяемые на регуляторные (супрессоры) и эффекторные (цитотоксические T-лимфоциты).
T - супрессоры регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность CD4+-клеток.
Цитотоксические Т - лимфоциты (Т-киллеры) лизируют клетки–мишени, несущие чужеродные Аг или видоизменённые собственные Аг — аутоантигены (например, клетки опухолей, трансплантатов, инфицированные вирусами; клетки, несущие поверхностные вирусные Aг). Цитотоксический эффект T-киллеров реализуется через образование в клетках-мишенях пор (под действием особых белков — перфоринов). Нарушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки.
B‑лимфоциты (менее 10% лимфоцитов крови) ответственны за гуморальный иммунный ответ. В мембране всех B‑лимфоцитов присутствует рецептор Аг — мономер IgM. Продолжительность жизни большинства B‑лимфоцитов (если они не активируются Аг!) не превышает десяти дней. Различают две подгруппы B‑клеток: эффекторные и клетки памяти.
Эффекторные B‑лимфоциты. Активированные В‑лимфоциты размножаются и дифференцируются в плазматические клетки (см. рис. 29–3), вырабатывающие АТ — Ig всех известных классов.
В-лимфоциты иммунологической памяти — долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа.
NK‑клетки (от англ. Natural Killer, естественные киллеры) — лимфоциты, лишённые характерных для Т- и В‑клеток поверхностных CD–детерминант. Эти клетки составляют около 5% всех циркулирующих лимфоцитов, содержат цитолитические гранулы с перфорином и уничтожают трансформированные, инфицированные вирусами и чужеродные клетки (см. рис. 29–9). Идентификация клеток-мишеней не связана с необходимостью узнавания NK‑клетками белков MHC (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток-мишеней, как это происходит в случае T-киллеров.
Гистонесовместимость. Лейкоцитарные Аг HLA (произносят как «эйч эль эй», от «h uman l eukocyte a ntigens») главного комплекса гистосовместимости МНС (произносят как «эм эйч си», от «m ajor h istocompatibility c omplex») определяют биологическую индивидуальность каждого человека. HLA-молекулы, кодируемые генами МНС, подразделяют на два класса (см. рис. 29–5): гликопротеины МНС класса I (HLA‑A, HLA‑B и HLA‑C) представлены на поверхности практически всех клеток, а Аг МНС класса II (HLA‑D, HLA‑DP, HLA‑DQ и HLA‑DR) экспрессированы преимущественно на мембране иммунокомпетентных клеток, включая макрофаги, моноциты, Т- и В‑лимфоциты. Неиммунокомпетентные соматические клетки в нормальных условиях не экспрессируют молекулы Аг класса II. Молекулы МНС контролируют иммунный ответ. Так, Аг МНС II участвуют в представлении Аг Т‑клеткам (рис. 29–10) и во взаимодействии Т- и В‑лимфоцитов. Аг MHC I и MHC II распознаются поверхностноклеточными дифференцировочными Аг CD (МНС I с CD8, МНС II с CD4).
Цитокины (известно не менее 100, устаревшие наименования — лимфокины, монокины) — межклеточные медиаторы, осуществляющие через специфические рецепторы взаимодействия между клетками, вовлекаемыми в защитный (в том числе иммунный) ответ. Для иммунной защиты в особенности важны интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, разные факторы роста.
Центральные лимфоидные органы — костный мозг и тимус. Здесь лимфоциты дифференцируются из клеток–предшественниц, размножаются и созревают. Т‑клетки созревают в тимусе, а В‑лимфоциты — в печени плода и костном мозге взрослого организма. В ходе дифференцировки в центральных органах лимфоциты начинают экспрессировать рецепторы, которые в дальнейшем могут связываться с Аг. В центральных органах отбираются и выживают те лимфоциты (тимоциты), которые толерантны (невосприимчивы) к собственным Аг (рис. 29–11). Таким образом, в центральных органах происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы
Периферические лимфоидные органы — селезёнка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань слизистых оболочек (лимфатические фолликулы, миндалины). В периферических лимфоидных органах антигенпредставляющие клетки, Т- и В‑лимфоциты участвуют в иммунном ответе, здесь образуются эффекторные клетки и клетки памяти. Таким образом, в периферических органах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и дифференцировка лимфоцитов. Как правило, лимфоциты впервые контактируют с Аг именно в периферических лимфоидных органах.
Клоны и циркуляция лимфоцитов. В организме здорового человека в процессе лимфопоэза образуется более 109 разновидностей однородных клонов лимфоцитов (как B-, так и T-лимфоцитов). При этом каждый клон экспрессирует только один вид специфического антиген-связывающего рецептора. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них навсегда. Они постоянно циркулируют с кровью и лимфой как между различными лимфоидными органами, так и во всех других органах и тканях организма. Именно при циркуляции лимфоцитов реализуется функция иммунологического надзора.
Как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ состоит из двух фаз. В первой фазе Аг активирует те лимфоциты, которые его распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение Аг.
В гуморальном иммунном ответе эффекторными являются антигенпредставляющие клетки и В-лимфоциты, а регуляцию антителообразования осуществляют Т-хелперы и Т-супрессоры.
В клеточном иммунном ответе эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, активность которых регулируют Т-хелперы и Т-супрессоры.
Взаимодействие различных клеток (как контактное, так и при помощи цитокинов) при иммунном ответе суммировано на рис. 29–12.
Иммунологическая толерантность (от лат. tolerantia, терпимость) — состояние, при котором иммунный ответ на специфический Аг не развивается. Другими словами, иммунная система должна различать «своё» и «чужое» и атаковать чужеродные Аг, не повреждая при этом собственные. Иммунный ответ против собственных тканей организма в нормальных условиях не развивается, то есть иммунная система толерантна к собственным Аг и не толерантна к чужеродным. Различают врождённую и приобретённую толерантность. Врождённая толерантность развивается в вилочковой железе (тимусе) в результате отбора клонов лимфоцитов (см. рис. 29–11). Приобретённую толерантность обеспечивает активация Т-супрессоров. Толерантность по отношению к собственным Aг может нарушаться, в результате чего развиваются аутоиммунные заболевания.
Состояние иммунной системы (иммунный статус) оценивают как по показателям факторов неспецифической резистентности, так и по активности компонентов иммунной системы (табл. 29–4).
Организация защитных факторов претерпевает возрастные изменения. Полностью система защитных факторов развивается к 15–16 годам. По мере старения организма функции иммунной системы ослабевают.
В период внутриутробного развития у плода формируется система Аг MHC, органы иммунной системы, популяции иммунокомпетентных клеток и система комплемента. Иммунная система матери толерантна к аллоантигенам плода, поскольку их число относительно невелико, а также в силу избирательной проницаемости плаценты и наличия в крови матери и плода различных иммуносупрессивных факторов (a-фетопротеина, эстрогенов, прогестерона, простагландинов и т.д.).
У новорождённых иммунная система структурно организована, но функционально несостоятельна. Снижено содержание компонентов комплемента, IgG, IgА и основных популяций иммунокомпетентных клеток. На проникновение инфекционных агентов лимфоидные органы отвечают гиперплазией, проявляющейся лимфаденопатией.
При развитии ребёнка выделяют критические периоды, во время которых на антигенный стимул иммунная система даёт неадекватные или парадоксальные реакции.
à Первый критический период — первые 30 сут жизни. Отмечают низкую активность фагоцитов. Лимфоциты способны отвечать на Аг и митогены; гуморальные реакции обусловлены материнскими IgG.
à Второй критический период — 3–6 мес. Материнские АТ исчезают из кровотока; в ответ на попадание Аг образуются преимущественно IgM. Дефицит IgA приводит к высокой чувствительности к респираторным вирусным инфекциям (аденовирусы, вирусы парагриппа и др.). Иммунокомпетентные клетки характеризуются низкой активностью. В этот период проявляются ранние наследственные дефекты иммунной системы.
à Третий критический период — 2-й год жизни. Иммунная система полноценно функционирует, появляются значимые количества IgG, но по-прежнему сохраняется дефицит местных защитных факторов, что проявляется в сохранении высокой восприимчивости к бактериальным и вирусным возбудителям.
à Четвёртый критический период — 4–6-й годы жизни. Синтез АТ, исключая IgA, достигает величин, характерных для взрослых; одновременно повышается содержание IgE. Активность факторов местной защиты остаётся низкой. В этот период проявляются поздние наследственные дефекты иммунной системы.
à Пятый критический период — подростковый возраст. Половые гормоны, синтезируемые в этот период, угнетают иммунные реакции. Как следствие, возможно развитие аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний, также повышается восприимчивость к микробам
Иммунная система в пожилом возрасте. Ослабление свойств иммунокомпетентных клеток проявляется нарушениями распознавания клеток, несущих изменённые Аг MHC и снижением специфичности иммунных реакций. В этот период возрастает риск развития аутоиммунных и иммунодефицитных состояний, а также злокачественных опухолей.
Аутоиммунные реакции. Причиной некоторых заболеваний человека является развитие иммунной реакции против собственных Аг, т.е. потерю толерантности к собственным Аг. В норме аутоантитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные для организма АТ образуются после повреждения ткани и играют физиологическую роль в удалении её остатков. Типичные аутоиммунные заболевания — системная красная волчанка (аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток), тиреоидит Хашимото (появляются АТ против структур щитовидной железы), синдром Гудпасчера (АТ против базальной мембраны лёгких и почек).
Иммунодепрессивные состояния, как правило, имеют временный характер, но обычно приводят к нежелательным последствиям; в частности они являются основной причиной развития инфекций, вызываемых условно-патогенной и оппортунистической микрофлорой, а также создают предпосылки для развития болезней злокачественного роста. Искусственное создание иммунодепрессивного состояния проводят в целях предотвращения отторжения трансплантата и для лечения аутоиммунных заболеваний. Состояние иммунодепрессии могут вызывать различные факторы (например, около 90% всех вирусных инфекций сопровождается транзиторной иммунодепрессией).
Иммунодефициты — состояния, развивающиеся при нарушении иммунных механизмов — обычно характеризуются постоянным или продолжительным по длительности характером. Различают первичный иммунодефицит (дефект самой иммунной системы), вторичный иммунодефицит (связан с развитием другого заболевания), специфический иммунодефицит (вызван избирательным поражением либо B‑лимфоцитов, либо T‑лимфоцитов, либо тех и других, т.е. комбинированный иммунодефицит), неспецифический иммунодефицит (вызван сбоем механизмов неспецифического иммунитета).
Врождённые иммунодефициты — редкие (не более 10% от всех иммунодефицитов) генетические заболевания, характеризующиеся изолированным T- или B-клеточным дефицитом или комбинированным (T- и B-) расстройством.
Гиперкортицизм (повышенное выделение гормонов коры надпочечников в кровь) возникает в результате значительного повышения содержания глюкокортикоидов в крови.
Ионизирующая радиация повреждает пролиферирующие иммунокомпетентные клетки.
Антилимфоцитарная сыворотка. Иммунодепрессивный эффект основан на феномене антителозависимого цитолиза иммунокомпетентных клеток.
Химические иммунодепрессанты: глюкокортикостероиды, цитостатики (антиметаболиты и алкилирующие агенты), а также антибиотики.
Инфекционные заболевания. Многие вирусные инфекции (например, грипп, корь и др.) вызывают развитие транзиторных иммунодепрессивных состояний, длящихся недели и месяцы. Иммунодепрессивные свойства вирусов создают предпосылки для развития бактериальных суперинфекций (присоединение новой инфекции на фоне существующей), столь характерных для многих острых респираторных вирусных заболеваний. Особую группу составляют так называемые лимфотропные вирусы семейства Retroviridae, вызывающие Т-клеточные иммунодефициты (ВИЧ-инфекция), в дальнейшем приводящие к тотальной иммунодепрессии (СПИД).
Контакт организма с Аг приводит не только к развитию защитного иммунного ответа, но и к появлению реакций, повреждающих ткани. Экзогенные Аг содержатся в пыли, пыльце растений, еде, ЛС, микробах, химических веществах, во многих препаратах крови, используемых в клинической практике. Реакции гиперчувствительности могут быть инициированы взаимодействием Аг с АТ или клеточными иммунными механизмами. Иммунные реакции, повреждающие ткани, могут быть связаны не только с экзогенными, но и эндогенными Аг (аутоиммунные реакции). В определённых условиях вырабатываются АТ, взаимодействие которых с Аг повышает чувствительность организма (сенсибилизация) к его повторному проникновению (реакции гиперчувствительности). Такую повышенную чувствительность, обусловленную иммунными механизмами, обозначают термином «аллергия», а вещества вызывающие её, — «аллергены». Изучением реакций повышенной чувствительности и обусловленных ими заболеваний занимается отдельная наука — аллергология. Аллергические реакции могут существенно отличаться друг от друга, в первую очередь, по времени их проявления после повторного контакта с аллергеном. В соответствии с этим выделяют реакции гиперчувствительности немедленного типа (развиваются через несколько минут) и реакции гиперчувствительности замедленного типа (развиваются через 6–10 ч и позднее). По классификации Джелла и Кумбса все аллергические реакции в зависимости от механизмов развития подразделяют на четыре типа.
Тип I реакций гиперчувствительности (немедленный, анафилактический) обусловлен взаимодействием аллергена (Аг) с IgE, сорбированным на мембранах тучных клеток и базофилов (поэтому эти реакции также называют IgE-опосредованными). Эти реакции могут развиваться местно и быть системными.
Системная анафилаксия возникает после внутривенного введения Аг [например, антисывороток, гормонов, ферментов, полисахаридов и некоторых ЛС (например, пенициллина)], к которым организм предварительно сенсибилизирован. Тяжесть состояния зависит от уровня предварительной сенсибилизации. Шоковая доза Аг может быть исключительно мала.
Местные реакции (атопическая аллергия) зависят от места проникновения Аг и имеют характер отёка кожи (кожная аллергия, крапивница), выделений из носа и конъюнктив (аллергический ринит и конъюнктивит), сенной лихорадки, бронхиальной астмы или аллергического гастроэнтерита (пищевая аллергия). Развитие типа I гиперчувствительности обеспечивают IgE. Сенсибилизированные Fc‑фрагментом IgE тучные клетки и базофилы активируют компоненты комплемента С3а и С5а (анафилатоксины). Секрецию тучных клеток стимулируют также цитокины макрофагов (ИЛ8), некоторые ЛС (кодеин и морфин) и физические воздействия (тепло, холод, солнечный свет). Связывание молекул IgE инициирует дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов, а также синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты.
Тип II реакций гиперчувствительности (цитотоксический). Образующиеся АТ (обычно IgG или IgM) связывают чужеродные Аг, фиксированные на клетках индивидуума. Формирование иммунных комплексов на клеточной поверхности активирует систему комплемента. Активированные компоненты комплемента образуют мембраноповреждающий комплекс и стимулируют фагоцитарные реакции. В реакции могут вовлекаться различные популяции клеток (цитотоксические T-лимфоциты, гранулоциты, макрофаги), несущие Fc-рецепторы для IgG. Клинически реакции типа II проявляются поражениями крови (иммунные цитопении), поражениями лёгких и почек при синдроме Гудпасчера, острыми отторжениями трансплантатов, гемолитической болезнью новорождённых.
Тип III реакций гиперчувствительности (иммунокомплексный) обусловлены образованием иммунных комплексов, фиксирующихся в тканях и вызывающих их повреждение. В норме образующиеся комплексы Аг–АТ эффективно элиминируются фагоцитами. Иногда концентрация иммунных комплексов может достигать высоких значений, и они легко преципитируют (выпадают в осадок). Комплексы задерживаются в тканях (часто не имеющих отношения к источнику Аг) и запускают местные или системные воспалительные реакции. Связывая и активируя компоненты комплемента, они привлекают фагоцитирующие клетки (макрофаги, нейтрофилы). Последние не способны поглощать такие большие структуры и выделяют протеолитических ферменты и другие медиаторы воспаления, повреждающие ткани, в которых фиксирован комплекс. Клинические примеры реакций III типа — сывороточная болезнь (после попадания чужеродных белков или медикаментов в кровоток), экзогенный аллергический альвеолит (после фиксирования комплексов в лёгочных капиллярах), системная красная волчанка, ревматоидный артрит (после фиксирования комплексов в синовиальных оболочках суставов), васкулиты (при поражениях эндотелия кровеносных сосудов), гломерулонефрит (при фиксации комплексов в фильтрующем аппарате почек).
Тип IV реакций гиперчувствительности (клеточно‑опосредованный, замедленного типа) вызывают специфически сенсибилизированные T‑лимфоциты [CD4+ Tгзт (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) и цитотоксические CD8+ T-лимфоциты]. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные микробиологические агенты, особенно микобактерии туберкулёза, а также на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты.
Реакция отторжения трансплантата связана с распознаванием хозяином (реципиентом) пересаженной ткани донора как чужеродной.
Аутотрансплантация — пересадка ткани в пределах одного организма — почти всегда проходит успешно. Свойство аутотрансплантатов легко приживаться применяют при лечении ожогов — на поражённые участки тела проводят пересадку собственной кожи. Практически всегда приживаются и сингенные трансплантаты — ткани, генетически близкородственные донорским (например, полученные от однояйцевых близнецов).
Аллогенные трансплантаты (аллотрансплантаты; ткани, пересаженные от одной особи другой генетически чужеродной особи того же вида) и ксеногенные трансплантаты (ксенотрансплантаты; ткани, пересаженные от особи другого вида) обычно подвергаются отторжению.
В основе неудач по приживлению алло- и ксенотрансплантатов находятся иммунные реакции, развивающиеся против Аг, расцениваемых главным комплексом гистосовместимости как «чужие». Другими словами, несовпадение гликопротеинов главного комплекса гистосовместимости между трансплантатами и клетками организма–реципиента приводит к развитию иммунного ответа, а интенсивность, продолжительность и исход реакций отторжения определяются степенью антигенных различий между донором и реципиентом.
Реакция отторжения трансплантата. Большинство случаев отторжения трансплантата обусловлено Т-клеточными реакциями организма-реципиента и образованием аллоантител (повторная иммунизация Аг MHC в большинстве случаев вызывает образование аллоантител, или агглютининов).
Типирование Аг. Основной метод определения спектра трансплантационных Аг — постановка реакций с лимфоцитами обследуемых и набором антисывороток к отдельным антигенным детерминантам (в присутствии компле