Дозированные аэрозольные ингаляторы
Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) являются наиболее известными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Первый ДАИ Medihaler™ был изготовлен в 1956 г., сначала в стеклянном, а с 1963 г. – в алюминиевом корпусе (Huchon, 1997).
В классическом ДАИ под давлением содержатся микронизированный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон (Ф), представляющий собой хлорфторуглерод (chlorofluorocarbon – CFC). Кроме того, для смазывания клапана и сохранения лекарственного вещества в виде суспензии в состав ДАИ входит также и сурфактант (рис. 1). Обычно лишь около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм).
Рис. 1. Генерация аэрозоля с помощью ДИ. А - канистра, В - клапан, С - мундштук
Достоинствами ДАИ является их удобство, портативность, быстрота выполнения процедуры, низкая стоимость. Высвобождаемая из ДАИ доза препарата хорошо воспроизводима. Однако несмотря на относительную простоту, ДАИ имеют серьезные недостатки. Главные проблемы связаны с использованием фреона, который создает высокоскоростное «облако» аэрозоля (скорость более 30 м/с) в течение короткого отрезка времени. Высокая скорость аэрозоля приводит к массивной депозиции препарата на задней стенке глотки (около 80%), в то время как легочная депозиция обычно не превышает 10% от отмеренной дозы; еще около 10% дозы остается в ингаляторе (Newman et al., 1984). Другим недостатком, связанным с фреоном, является его низкая температура (до –30°С), что при его контакте с мягким небом может приводить к рефлекторному прерыванию вдоха – так называемый эффект холодного фреона.
Еще одно последствие высокой скорости аэрозоля – сложность координации вдоха с высвобождением препарата из ингалятора. Неправильно используют ДАИ от 8 до 54% всех больных бронхиальной астмой (БА) (мета–анализ Cochrane et al., 2000). Правильная ингаляционная техника позволяет добиться значительного эффекта при доставке препарата в легкие. У больных с хорошей координацией вдоха и высвобождения аэрозоля легочная депозиция препарата (18,6%) почти втрое больше, чем у пациентов с неадекватной техникой использования ДАИ (7,2%) (Newman et al., 1991). Обучение больных правилам ингаляции значительно снижает остроту проблемы координации, хотя до 20% всех пациентов все же не способны правильно пользоваться ДАИ. Озабоченность вызывает то, что даже медицинский персонал при демонстрации ингаляционной техники допускает порой не меньше ошибок, чем больные (табл. 1).
Оптимальная техника ингаляции – медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) с последующей задержкой дыхания до 10 сек (Pedersen, 1996). При этом требуется встряхивать ДАИ перед каждой ингаляцией: лекарственный препарат в резервуаре ингалятора находится в виде суспензии, а по тому необходимо равномерно распределять его перед ингаляцией.
К недостаткам ДАИ относятся также постепенное снижение эффективности препарата по мере его хранения и непредсказуемые колебания его дозы после использования заданного количества доз – « феномен остатка». Данный феномен означает, что после высвобождения номинальных 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует (June, 1997), что негативно влияет на результативность терапии в целом.
Наконец, существенный недостаток классических ДАИ – наличие в них фреонов, участвующих в повреждении озонового слоя атмосферы, что ведет к глобальному потеплению климата («парниковый эффект»).
Бесфреоновые ДАИ
Для замены фреонов были предложены другие пропелленты – гидрофторалканы (HFA–134a) (June, 1997). В отличие от фреона, HFA не содержит атома хлора, не вызывает разрушения озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность; период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, и к тому же он обладает меньшим (примерно в 6 раз) потенциалом создания «парникового эффекта» (Tashkin, 1998). Новый пропеллент HFA абсолютно не токсичен, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах (Leach, 1997). Создание новых ДАИ с пропеллентом HFA привело не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ. В бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора (для его стабилизации используется этанол, олеиновая кислота или цитраты). Новшество сделало ненужным предварительное взбалтывание содержимого ингалятора, однако больной может ощущать появившийся привкус алкоголя.
Достоинством бесфреоновых ДАИ является создание низкоскоростного «облака» аэрозоля, что приводит к значительно меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффекта холодного фреона (температура «облака» около 3°С) (Lipworth, 2000). Бесфреоновые ДАИ лишены таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы, « феномен остатка»; они могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды (June, 1997).
Создание новых ДАИ с наполнителем HFA позволило также уменьшить и размер частиц аэрозоля. Например, MMAD частиц, образуемых ДАИ с беклометазоном–HFA, значительно меньше, чем у обычного ДАИ с беклометазоном–Ф – 1,1 мкм против 3,5 мкм (Lipworth, 2000). Изменение размера частиц аэрозоля влияет на величину легочной депозиции препарата. Так, при использовании ДАИ беклометазона–HFA депозиция у больных БА достигает 56% по сравнению с 4% при применении ДАИ беклометазона–Ф (Leach, 1998). Очевидно, такое различие требует пересмотра доз ингаляционных глюкокортикостероидов – для обеспечения контроля симптомов БА с помощью ДАИ беклометазона–HFA достаточно дозы в 2,6–3,2 раза меньше обычной (Lipworth, 2000).
ДАИ, активируемые вдохом
ДАИ, активируемые вдохом, были созданы для преодоления проблемы координации вдоха и активации ингалятора. К таким ингаляторам относятся Autohaler (3M Pharmaceutical), Easy–Breath (зарегистрирован в России под названием «Легкое Дыхание», Baker Norton) и Breath–Operated Inhaler (Baker Norton). Их главным отличием является пружинный механизм, который взводится либо открытием колпачка (Легкое Дыхание, рис. 2), либо поднятием специального рычажка (Autohaler). В ответ на вдох (средний инспираторный поток 20 и 30 л/мин) в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата. Легочная депозиция препаратов достигает значений в 2 раза больших по сравнению с обычными ДАИ (18–21%) (Newman, 1991).
Рис. 2. Устройство ДАИ <Легкое Дыхание>А - клапан, В - пружина, С - диафрагма, D - пусковое устройство, E - держатель баллончика
Клинические исследования показали, что больные очень быстро обучаются ингаляционной технике с использованием ДАИ, активируемых вдохом (Crompton & Duncan, 1989). В исследовании Lenney et al. (2000) хорошая техника ингаляции с помощью ДАИ «Легкое Дыхание» и Autohaler была продемонстрирована у 91% больных. Кроме того, активируемые вдохом ДАИ являются устройствами, которым больные чаще всего отдают предпочтение по сравнению со всеми другими системами для ингаляций.