ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

С целью первичной профилактики ИБС и мозговых инсультов назначают средства, понижающие уровень атерогенных липопротеинов в плазме крови, или антигиперлипидемические средства.

Холестерин является важным для организма стеролом, так как входит в состав клеточных мембран, используется для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. В организме холестерин синтезируется в основном в печени, а также частично поступает с пищей. Триглицериды используются в организме как источники энергии. Холестерин и триглицериды относятся к высоколипофильным соединениям, поэтому в крови циркулируют в комплексе с полярными липидами и аполипротеинами, образуя липопротеины.

ЛПОНП образуются в печени, содержат 10-15% ХС и обогащены ТГД. Под влиянием липопротеинлипазы эндотелия сосудистой стенки часть ТГД ЛПОНП расщепляется и они превращаются в ЛППП (промежуточной плотности), которые затем подвергаются липолизу и превращаются в ЛПНП.

ЛПНП содержат порядка 55% ХС и являются основными переносчиками ХС из плазмы крови в периферические ткани. ЛПНП связываются со специфическими ЛПНП-рецепторами на поверхности клеток, после чего происходит эндоцитоз липопротеинов.

При гиперлипопротеинмии ЛПНП и их предшественники (ЛППП и ЛПОНП) могут быть атерогенными. ЛПНП проникают в интиму сосудов. Макрофаги способны вызывать окислительную модификацию ЛПНП за счет генерирования активных форм кислорода, что приводитк резкому повышению атерогенности ЛПНП. Макрофаги поглощают окисленные формы ЛПНП, и это приводит к образованию «пенистых» клеток (макрофагов с накопленными в них эфирами холестерина, что придает их цитоплазме вид пены). Распадаясь, «пенистые» клетки способствуют образованию атеросклеротической бляшки.

Самыми мелкими частицами из всех липопротеинов являются ЛПВП, которые содержат 15-25% ХС. ЛПВП играют важную роль в транспорте ХС из тканей в печень, где происходит катаболизм ХС. Поскольку ЛПВП транспортируют избыток ХС из интимы сосудистой стенки, эти липопротеины обладают антиатерогенной активностью. Кроме того, ЛПВП уменьшают липемию, возникающую после приема пищи, защищают ЛПНП от ПОЛ и угнетают захват ЛПНП макрофагами, что тормозит атерогенез.

В патогенезе атеросклероза важное значение имеет увеличение содержания атерогенных липопротеинов. С повышением уровня отдельных липопротеинов связаны следующие типы гиперлипопротеинемий.

Для снижения риска прогрессирования атеросклероза необходимо использовать ЛС,снижающие в плазме крови уровень атерогенных и повышающих уровень антиатерогенных липопротеинов.

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины)

Ловастатин (мевакор)

Симвастатин (Зокор)

Правастатин (Липостат)

Флувастатин (Лескол)

Аторвастатин (Липримар)

Самые перспективные и эффективные гиполипидемические средства, избирательно угнетающие синтез ХС в печени – статины. Реализуют они этот эффект благодаря ингибированию 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как увеличивается их эндоцитоз и катаболизм. Статины также уменьшают абсорбцию пищевого холестерина. Угнетается синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП.

Существует положение, что противоатеросклеротическое действие статинов связано не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды. Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса, повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, е некоторому регрессу, с уменьшением риска тромбообразования. В основе этих изменений участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагамиметаллопроеиназ, повышения образования в эндотелии NO-синтетазы, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и др.

Одним из первых стали применять (с 1987 г.) ловастатин (мевакор).

Это пролекарство. Активный метаболит образуется в печени. Принимают ловастатин 1 раз в сут перед сном.

П.П. первичная гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия типа IIa и IIb с повышением содержания ЛППП и общего ХС, при сочетанном повышении содержания ХС и ТГД, при вторичных гиперлипопротеинемиях, связанных с СД и нефротическим синдромом.

НПР на статины возникают достаточно редко. Могут быть диспепсические расстройства (запоры, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь, миалгии (повышение мышечной КФК), миопатии (0,1-0,2% больных), даже рабдомиолиз (некроз мышечной ткани), повышение АСАТ, АЛАТ (1-2%). Препараты противопоказан при активном воспалении печени (гепатите), циррозе печени, механической желтухе, миопатии, при беременности и латкации, в детском возрасте.

Другие статины имеют такую же фармакодинамику, но существенно отличаются фармакокинетическими параметрами (степенью проникновения через ГЭБ, плаценту, путями метаболизма и пр.).

Самый наиболее широко назначаемый в нашей стране симвастатин (зокор), который выписываете Вы в домашнем задании.

Симвастатин обладает наиболее выраженной атеросклеротической активностью, также является пролекарством, который после всасывания из кишечника подвергается гидролизу с образованием b-гидроксикислотного активного метаболита. Препарат активно накапливается в печени, которая одновременно для него является и органом-мишенью. Симвастатин назначают 1 раз в сутки, что позволяет при его 8-недельном приеме снизить уровень общего ХС на 20-40%, холестерина ЛПНП на 35-45%, ТГ на 10-20%, аполипопротеина В на 30%. Содержание ХС ЛПВП повышалось на 5-15%. Длительное применение препарата приводит к снижению общей смертности на 30%, коронарной смертности на 42%, риск основных осложнений ИБС (преимущественно несмертельный инфаркт миокарда) уменьшается на 34%.

Правастатин (липостат) близок к ловастатину.

Флувастатин (лескол) образует неактивные метаболиты, меньше других вызывает повреждение мышечной ткани.

· Аторвастатин (липримар) по своей активности близок к симвастатину.

Фибраты

Фибраты (клофибрат, гемфиброзил, ципрофибрат и др.). повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП.

Применяется при всех типах гиперлипопротеинемии, за исключением I типа. Особенно эффективен при III типе гиперлипопротеинемии (снижает повышенный уровень триглицеридов и холестерина). При II типе применяется вместе с секвестрантами ЖК.

НПР: тошнота, рвота, диарея, сонливость, кожные высыпания, лейкопения, холецистит, образование холестириновых желчных камней, аритмии, снижение либидо. Многие клиницисты призывают вовсе отказаться от фибратов, так как на фоне длительного применения возрастает риск смерти не от ССС – патологии. Отмечена тенденция повышения частоты опухолей ЖКТ и печени.

Холестирамин.

Это хлорид основной анионообменной смолы, содержащей аммониевые группировки. Из ЖКТ не всасывается, пищеварительными ферментами не разрушается. Связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. Поэтому вещества такого рода называют секвестрантами ЖК (от англ sequestrate – удалять). При этом всасывание ХС из кишечника понижается. Уменьшение всасывания ЖК и ХС сопровождается компенсаторным увеличением синтеза ХС в печени. Однако в плазме крови содержание ХС ¯, так как его выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уровня ХС в плазме и в тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более полному удалению соответствующих ЛП из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается. Отмечено увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и ТГД сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или чуть повышается.

Наиболее эффективен холестирамин при гиперлипопротеинемии Iia типа. Применяется также при IIb типе в сочетании с фибратами или никотиновой кислотой. Принимают препарат внутрь.

НПР. Запор, тошнота, рвота.

Другой препарат этой группы – холестипол, лучше переносится, обладает улучшенными вкусовыми качествами.

Кислота никотиновая

Механизм действия, основные фармакологические эффекты и показания к применению, НПР

Кислота никотиновая ¯ содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень ТГД начинает ¯ раньше, холестерина на несколько дней позже. Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани. Содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. При длительном применении никотиновая кислота может снизить содержание и ЛПВП.

Кислота никотиновая хорошо всасывается из ЖКТ. Но для достижения гиполипидемического эффекта нужны мегадозы, в сотни раз превышающие те, что использовались пи ее применении в качестве витаминного препарата. Поэтому очень высок риск НПР (гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, пептические язвы, дисфункции печени, гипергликемия, гиперурикемия и др.).