- Подавляющие воспаление и нейтральные к артрозу - Пироксикам, диклофенак, сулиндак, солпафлекс;
- Подавляющие воспаление и усиливающие артроз - Ацетилсалициловая кислота, индометацин, фенопрофен, фенилбутазон;
- Подавляющие воспаление и способствующие нормализации обменных процессов в хрящевой ткани – Беноксапрофен, тиапрофеновая кислота (сургам), парацетамол.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
Несмотря на широкое применение, механизм действия НПВС долгое время оставался неизученным. Считалось, что ацетилсалициловая кислота нарушает окислительное фосфорилирование и угнетает синтез ряда ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков. Однако эти эффекты проявлялись в концентрациях препарата гораздо выше терапевтической и не были связаны с его противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Наиболее важный механизм НПВС связан с угнетением синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ) — ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота входит в состав мембранных фосфолипидов и высвобождается под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан (ТХА2), лейкотриены (ЛТ) и др. ПГ вырабатываются многими клетками и относятся к числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов.
ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
б) катализируют высвобождение других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина и др.). Провоспалительные эффекты ПГ потенцируются действием свободных радикалов, образующихся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты. Активация свободнорадикального окисления (СРО) способствует высвобождению лизосомальных ферментов, что приводит к дальнейшей деструкции клеточных мембран, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).
Тромбоксан является фактором агрегации тромбоцитов, сужает сосуды. Простациклин, образующийся из поврежденной сосудистой стенки, уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, расширяет сосуды.
Известно существование двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных ПГ, тромбоксана и простациклина, которые занимают важное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как защита слизистой ЖКТ, обеспечение почечного кровотока, регуляция сосудистого тонуса, свертывания крови, костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, процессы регенерации и апоптоза.
ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 (поражение ЖКТ, нарушения почечного кровотока и агрегации тромбоцитов и др.). Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.
Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ — ЦОГ-3. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и играет роль в развитии боли и лихорадки. Однако в отличие от других изоформ не оказывает влияния на развитие воспаления.
Различные представители НПВС отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по степени влияния на различные изоформы ЦОГ. Например, ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2. Наиболее широко применяемый НПВС диклофенак в одинаковой степени угнетает оба изофермента. К селективным или избирательным ингибиторам ЦОГ-2 относят нимесулид, мелоксикам, набуметон. однако необходимо учитывать, что с повышением дозы их селективность в значительной степени ослабляется. Высокоселективными или специфическими ингибиторами ЦОГ-2 являются коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикокосиб и др. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Другие механизмы действия НПВС
Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).
Некоторые НПВС снимают боль и воспаление суставного хряща, однако при этом грубо нарушаются обменные процессы внутри сустава, и в конечном итоге происходит разрушение суставного хряща. Среди этих препаратов на первое место следует поставить ацетилсалициловую кислоту и, широко применяемый в ревматологии индометацин. Эти препараты, с точки зрения влияния на метаболические процессы в суставном хряще, следует использовать ограниченно.
Следующая группа препаратов — это лекарственные средства, которые индифферентны по отношению к процессам метаболизма в самом хряще, снимают боль и воспаление, но при этом не нарушают метаболизм суставного хряща. Это препараты на основе пироксикама, диклофенака, а также сулиндак и ибупрофен.
Третья группа препаратов, которые снимают боль и воспаление в разной степени, но при этом не только не нарушают метаболизм суставного хряща, но и стимулируют синтетические процессы в суставном хряще. Это беноксапрофен, тиапрофеновая кислота и парацетамол.
Приведенный пример иллюстрирует сложность и противоречивость требований, предъявляемых к современным НПВС.
Необходимо отметить, что в настоящее время существуют и широко изучаются ЦОГ-независимые аспекты механизма действия НПВС, что позволит значительно расширить спектр их применения. Так, имеются данные, что ряд НПВС способны в определенной степени стимулировать пролиферативный ответ Т-лимфоцитов и синтез интерлейкина-2. Последнее связано с повышением уровня внутриклеточного кальция, угнетением хемотаксиса, увеличением агрегации нейтрофилов, образованием гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов кислорода. Известна способность салицилатов угнетать активацию фактора транскрипции в Т-лимфоцитах.
Полагают также, что НПВС способны изменять физико-химические свойства клеточных биомембран. НПВС как анионные липофильные молекулы способны проникать в бислой лейкоцитов и снижать проницаемость биомембран за счет прерывания передачи сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка, что предотвращает клеточную активацию лейкоцитов под влиянием хемотаксических стимулов на ранних этапах воспаления.
Имеются результаты о влиянии НПВС на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением ЦОГ. Полагают, что антиноцицептивный эффект НПВС частично связан с высвобождением эндогенных опиоидных пептидов.
Антипролиферативное действие НПВС может также быть опосредовано различными механизмами: как за счет усиления активности естественных киллерных клеток при угнетении синтеза ПГ, так и ЦОГ-2 зависимой регуляции апоптоза клеток. Установлено, что продукция ЦОГ-2 предшествует апоптозу нейрональных клеток, поэтому селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают определенной нейропротективной активностью. Их применение поможет позволить оптимизировать лечение болезни Альцгеймера, так как одной из характерных особенностей патологии мозга при этом заболевании является воспалительная реакция, характеризующаяся активацией глиальных клеток, увеличением уровня провоспалительных цитокинов, активацией комплемента. Метаболиты ЦОГ-2 также способствуют росту опухолевых клеток, поэтому способность ингибировать ЦОГ-2 позволит использовать НПВС в онкологии при лечении ряда раковых опухолей.
Дальнейшее изучение роли ЦОГ в организме человека очень важно для определения механизмов патогенеза и разработки новых подходов к лечению целого ряда заболеваний.
ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К СОВРЕМЕННЫМ НПВС
- Противовоспалительное действие
- Преобладающее ингибирующее влияние на ЦОГ-2
- Обезболивающее действие
- Хондропротекторное действие или отсутствие влияния на метаболизм суставного хряща; улучшение состава синовиальной жидкости
- Нормализирующее влияние на обмен Ca2+ в костной ткани
- Миотропное спазмолитическое действие
- Иммуномодулирующие свойства
- Минимум побочных эффектов
- Возможность создания на основе субстанции лекарственных форм (мази, свечи, таблетки и др.), отвечающие биофармацевтическим требованиям.
Очень важным аспектом применения НПВС является безопасность, характеризуемая соотношением польза/риск. При приеме НПВС спектр побочных эффектов может быть достаточно широк.
Вероятность развития нежелательных эффектов определяют принадлежность того или иного препарата (дозовой формы) к рецептурной или безрецептурной группе.
Следует отметить, что на безопасность препарата значительное влияние оказывают особенности лекарственной формы и технология производства препарата.
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Противовоспалительный эффект. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам.
Анальгезирующий эффект. В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.
Жаропонижающий эффект. НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).
Антиагрегационный эффект. В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.
Иммуносупрессивный эффект. Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.
Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны
2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).
3. Неврологические заболевания: невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.
4. Почечная, печеночная колика.
5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.
6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).
7. Профилактика артериальных тромбозов.
8. Дисменорея. НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2a. Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери. Особенно при применении напроксена и его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
Желудочно-кишечный тракт. В настоящее время установлено, что на фоне приема НПВС могут развиваться поражения любых отделов ЖКТ — от нижней трети пищевода (при наличии гастроэзофагального рефлюкса) до дистальных отделов толстого кишечника, энтеропатии. Но наиболее часто отмечаются поражения в антральном отделе желудка и луковице 12-перстной кишки. При лечении препаратами данной группы у 30–40% больных отмечаются диспептические расстройства, у 10–20% — эрозии и язвы желудка и 12- перстной кишки, у 2–5% — кровотечения и перфорации.
В настоящее время выделен специфический синдром — НПВС-гастропатия. Его появление, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием препаратов на слизистую оболочку желудка и кишечника, усилением проницаемости клеточных мембран, снижением биосинтеза желудочной слизи. С другой стороны, он обусловлен ингибированием ЦОГ-1 и подавлением синтеза физиологических ПГ, в результате чего не контролируется синтез соляной кислоты, уменьшается выработка бикарбонатов, нарушается кровообращение слизистой оболочки желудка. Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:
- торможение синтеза простагландинов в слизистой;
- уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;
- появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.
Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование.
Факторами риска развития НПВС гастропатий являются: возраст старше 60 лет, женский пол, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, высокие дозы или одновременный прием двух и более препаратов этой группы.
Среди всех НПВС наиболее выраженным гастротоксическим действием обладают ацетилсалициловая кислота, индометацин, пироксикам, кетопрофен, этодолак. Больным, имеющим в анамнезе заболевания ЖКТ, использовать эти препараты строго противопоказано.
Методы улучшения переносимости НПВС.
С целью улучшения переносимости и сведения к минимуму ульцерогенного действия НПВС рекомендуется комбинирование их приема с ингибиторами протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторами или гастропротекторами; изменение тактики дозирования НПВС (снижение дозы), применение кишечно-растворимых лекарственных форм препаратов или пролекарств (например, сулиндака), а также переход на парентеральное, ректальное или местное введение НПВС. Однако так как НПВС-гастропатия является не столько местной, сколько системной реакцией, данные подходы не стали решением проблемы. Рекомендуется применение селективных НПВС, которые избирательно блокируют ЦОГ-2 и в терапевтических дозах не оказывают существенного влияния на ЦОГ-1. Так, преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, этодолак, набуметон и нимесулид обладают благоприятным профилем гастротоксичности. В настоящее время широко применяются в клинической практике специфические ингибиторы ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, которые практически не оказывают негативного влияния на ЖКТ.
Высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол.
Почки. Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.
I. Путем блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.
Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.
II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. парацетамол. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.
Факторами риска нефротоксичности являются возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, подагра, атеросклероз, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.
Наибольшей нефротоксичностью среди НПВС обладают парацетамол, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенопрофен, пироксикам. Эти препараты не рекомендуется назначать больным с нарушениями функции почек: хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и др. В этих случаях может быть рекомендовано применение препаратов с умеренной нефротоксичностью, например, сулиндака, мелоксикама, нимесулида.
Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.
К факторам риска гепатотоксичности НПВС относят пожилой возраст, нарушение функции почек, употребление алкоголя, прием других гепатотоксических препаратов.
Гепатотоксическое действие наиболее часто отмечается на фоне приема диклофенака, нимесулида, фенилбутазона, сулиндака, парацетамола, индометацина, что ограничивает применение этих лекарств у больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Для этих больных рационально использование коксибов, мелоксикама, кетопрофена.
Гематотоксичность: проявляется апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, метгемоглобинемией (парацетамол). Наиболее выраженное угнетающее действие на систему кроветворения имеют парацетамол, индометацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, фенопрофен.
Коагулопатии: проявляется в виде желудочно-кишечных кровотечений (большинство НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени).
Аллергические реакции гиперчувствительности: сыпи, крапивница, эритема, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит, которые наиболее часто возникают при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, фенилбутазона, клофезона. Высокому риску развития реакций гиперчувствительности к НПВС подвергаются пациенты с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и бронхиальную астму;
Бронхоспазм: «аспириновая» астма (или синдром Видаля) развивается чаще всего при приеме ацетилсалициловой кислоты и ее производных. Причинами бронхоспазма может быть преимущественное образование лейкотриенов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты, а также торможение синтеза ПГ-Е2-эндогенных бронходилататоров.
Ототоксичность вызывают салицилаты.
Пролонгация беременности и замедление родов. Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2a) стимулируют миометрий (преимущественно неселективные НПВС за счет влияния на ЦОГ-1).
Тератогенность, в частности, преждевременное закрытие артериального протока у плода. Все НПВС не рекомендуется принимать при беременности, наибольшим тератогенным действием обладают индометацин, салицилаты, аминофеназон.
Ретинопатии и кератопатии — в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.
Возможны мутагенность и канцерогенность. НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных патологических изменений у плода. При наличии показаний рекомендуется использовать производные пропионовой (ибупрофен, флурбипрофен) или фенилуксусной (диклофенак) кислоты, которые имеют короткий период полувыведения и образуют инертные метаболиты.
Гипертензивный эффект НПВС обусловлен несколькими механизмами: снижением натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции ионов натрия; повышением почечной резистентности за счет угнетения синтеза ПГ, обеспечивающих почечный кровоток; увеличением высвобождения норадреналина из нервных окончаний; снижением клубочковой фильтрации и почечного кровотока, активацией ренин-ангиотензиновой системы, повреждением паренхимы почек («анальгетическая нефропатия»); увеличением секреции эндотелина; минералокортикоидной активностью ряда НПВС (например, фенилбутазона).
Развитие сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений гемостаза – необходимо соблюдать осторожность при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (особенно рофекоксиба), так как в последние годы у этой группы НПВС была обнаружена способность вызывать кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения. Это связано с угнетением синтеза простациклина в эндотелии сосудов. Продукция тромбоксана при этом не снижается, и возникает дисбаланс в системе тромбоксан-простациклин (в пользу тромбоксана). К побочным реакциям, обусловленным применением ингибиторов ЦОГ-2, относятся артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболические явления, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные кровотечения и другие. Считается целесообразным отказаться от применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения.
Факторами риска гипертензивного действия НПВС являются пожилой возраст, застойная сердечная недостаточность, реноваскулярная гипертензия, цирроз печени. Не следует использовать у таких больных пироксикам, фенилбутазон, индометацин, рофекоксиб; рекомендуется использование кетопрофена, ибупрофена, мелоксикама.
Неврологические и психические – индометацин, фенилбутазон могут вызывать головную боль, головокружение, расстройства внимания, тремор рук, депрессию и даже психозы, поэтому их не рекомендуется назначать людям, профессия которых требует повышенного внимания и быстрых реакций. При применении ибупрофена, сулиндака, особенно у больных красной волчанкой, возможно развитие асептического менингита. Отмечается, что длительное применение НПВС может привести к нарушениям памяти.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.
Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС. Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток. У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.
ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ
Индивидуализация выбора препарата
Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.
При использовании НПВС в ревматологии необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее – на 2-4 неделе.
Дозировка. Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.
Время приема. При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.
Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.
При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин.
Монотерапия
Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:
– эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
– в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;
– возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.
У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков - аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций. Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.
Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:
– алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и другие) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте. Поэтому сопутствующее назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов;
– натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;
– противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);
– анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.
ВЛИЯНИЕ НПВС НА ЭФФЕКТ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ
Фармакокинетическое взаимодействие
Непрямые антикоагулянты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта → Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль.
Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) + Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические препараты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта.
Дигоксин + Все НПВС → Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови.
Антибиотики, аминогликозиды + Все НПВС→ Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови.
Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) + Все НПВС → Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии.
Препараты лития + Все НПВС (в меньшей степени – аспирин, сулиндак) → Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови.
Препараты лития + Фенитоин, Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности. Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови.
Фармакодинамическое взаимодействие
Антигипертензивные препараты – Бета-блокаторы, Диуретики, Ингибиторы АПФ + Все НПВС - В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция). Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии.
Диуретики + Все НПВС –В наибольшей степени – индометацин,