Климактерические расстройства и методы их коррекции

В.П.Сметник – докт.мед.наук, профессор

Отдел гинекологической эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков)

К лимактерий (климакс, климактерический период) — это переходный период в жизни женщины от репродуктивной фазы жизни к старости. В этот период возрастные изменения доминируют в репродуктивной системе и характеризуются постепенным снижением и "выключением" функции яичников.
В климактерии выделяют следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза); менопауза; перименопауза; постменопауза.
Временные параметры фаз климактерия в некоторой степени условные и индивидуальные, однако они отражают морфофункциональные изменения в различных звеньях репродуктивной системы. Установлены изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, характерные для каждой фазы климактерия. Выделение этих фаз более важно для клинической практики. Их клиническая картина характеризуется снижением и прекращением способности к зачатию, изменением характера менструальных циклов и "выключением" их. Кроме того, возможно появление ранних симптомов эстрогендефицитного состояния, так называемого климактерического синдрома.
Переход в состояние менопаузы (пременопауза) — это период от появления первых менопаузальных симптомов, который заканчивается с последней самостоятельной менструацией.
Хронологически перименопауза как бы объединяет период перехода к менопаузе плюс два года после последней менструации. С клинической точки зрения выделение перименопаузы крайне важно, так как именно в этот период еще возможны колебания уровней эстрогенов в крови, что клинически может проявляться "предменструальноподобными" ощущениями (нагрубанием молочных желез, тяжестью внизу живота, в пояснице и др.) и/или приливами и другими симптомами климактерического синдрома.
Менопауза — это последняя самостоятельная менструация, обусловленная функцией яичников. Дата менопаузы устанавливается ретроспективно, а именно после 12 мес отсутствия менструации. Менопаузу наступает в среднем около 50 лет.
Ранняя менопауза — прекращение менструации в 40—44 года.
Преждевременная менопауза — прекращение менструации в 37—39 лет.
Постменопауза — начинается с менопаузы и заканчивается в 65—69 лет.

Эндокринология климактерия
Период перехода к менопаузе (пременопауза) характеризуется вариабельностью концентрации гормонов в плазме, поэтому исследование эндокринной функции яичников в этот период не имеет значительной диагностической ценности. Циклы могут колебаться от регулярных овуляторных до длительной задержки менструации. В первые 2—3 года постменопаузы в яичниках обнаруживаются лишь единичные фолликулы, но в последующем они полностью иссякают.
Постменопауза характеризуется следующими гормональными критериями:

• низкий уровень эстрадиола (<80 пмоль/л);
• высокий уровень ФСГ, индекс ЛГ/ФСГ менее единицы;
• индекс эстрадиол/эстрон менее единицы; возможна относительная гиперандрогения;
• низкий уровень глобулинов, связывающих половые стероиды;
• низкий уровень ингибина, особенно ингибина Б.

Итак, в течение 30—35 лет репродуктивного периода жизни организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия различных концентраций женских половых гормонов, которые оказывают воздействие на различные органы и ткани, участвуют в обменных процессах. При возрастном "выключении" функции яичников у 60—80% женщин в перименопаузе или в постменопаузе могут появляться различные клинические проявления эстроген-дефицитного состояния, так называемые климактерические расстройства. По характеру проявления и времени появления эти расстройства делятся на ранние, средневременные (спустя 2—3 года постменопаузы) и поздние обменные нарушения (спустя 5 лет и более постменопаузы).

Классификация климактерических расстройств
I группа — ранние симптомы:

• вазомоторные – приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение;
• эмоционально-вегетативные – раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо.
• группа — средневременные:
• урогенитальные – сухость во влагалище, боль при половом сношении, зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи;
• кожа и ее придатки – сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос.

III группа — поздние:

• обменные нарушения – сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз) постменопаузальный остеопороз, болезнь Альцгеймера.

Большая гамма климактерических расстройств в значительной степени объясняется генитальной и экстрагенитальной локализацией рецепторов к эстрогенам и прогестерону (табл. 1).

Механизм нейроэндокринных изменений на уровне гипоталамической и лимбической систем заключается в снижении допаминергического тонуса и увеличении норадренергического тонуса, что связано со снижением активности опиоидергической системы. Клинические проявления изменения функции гипоталамической системы в менопаузе и после овариэктомии состоят в появлении приливов и повышенной потливости, гипертензии и/или ожирения.
Эмоциональные нарушения, беспокойство, депрессия, диссомния, болевой синдром, когнитивные расстройства в постменопаузе отражают нарушения функции лимбической и других систем.
Влияние эстрогенов на когнитивные функции, которые могут нарушаться в постменопаузе, свидетельствует в пользу гипотезы о защитном влиянии половых гормонов.

II. Урогенитальные расстройства (УГР)
Выделение УГР как средневременных является условным. Установленное единое эмбриональное происхождение всех структур урогенитального тракта и наличие в них рецепторов к половым гормонам, и главное — к эстрогенам, а также роль эстрогенного дефицита в развитии урогенитальных расстройств позволяют рассматривать УГР в климактерии как проявление атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, уретре, влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна.
Одновременное развитие атрофических процессов, связанных с прогрессирующим эстрогенным дефицитом в мышцах, слизистой оболочке, сосудистых сплетениях влагалища, мочевого пузыря и уретры, а также в мышцах и связочном аппарате малого таза, обусловливает столь частое сочетание симптомов атрофического вагинита и цистоуретрита у большинства больных.
Эстрогенный дефицит в постменопаузе сопровождается снижением кровообращения во влагалище до уровня различной степени ишемии, вплоть до резко выраженной. Именно этим фактом можно объяснить развитие сухости влагалища и диспареунию. Диаметр артерий влагалища уменьшается, снижается количество мелких сосудов и истончаются их стенки, что вместе с атрофией эпителия является причиной изменения цвета влагалищной стенки и снижения транссудации, а также усугубления симптомов атрофического вагинита с возрастом. Сходные изменения отмечаются и в венах влагалища.
Наиболее частыми клиническими симптомами атрофического вагинита являются: сухость, зуд и жжение во влагалище, диспареуния, рецидивирующие вагинальные выделения, контактные кровянистые выделения, опущение стенок влагалища.
Достаточно распространенным является мнение об УГР как об основной причине снижения сексуальной активности женщин в постменопаузе. Сексуальная функция представляет собой комбинацию различных биологических, межличностных и социально-культурных факторов, от которых зависит определенная структура сексуального поведения, в котором сбалансированы сексуальные желания, активность и ответные реакции партнеров. Физиологические изменения, происходящие в постменопаузе, часто снижают сексуальную активность женщины из-за диспареунии (боли при половом сношении), недержания мочи, отсутствия сексуального желания и оргазма. Это может вести к развитию психологических расстройств, депрессии, конфликтам в семье и последующему ее распаду.
Причинами этих изменений являются:
— снижение кровоснабжения вульвы и влагалища;
— атрофические изменения во влагалище и развитие диспареунии;
— снижение или потеря тонуса уретры;
— уменьшение влагалищного транссудата;
— уменьшение или отсутствие секреции больших желез преддверия влагалища;
— запоздалая реакция клитора;
— недостаточная реакция молочных желез во время сексуальной стимуляции.
Симптомы атрофического цистоуретрита с нарушением контроля мочеиспускания или без него встречаются практически с той же частотой, что и симптомы атрофического вагинита, и часто сочетаются с ними. К симптомам атрофического цистоуретрита относятся "сенсорные" или "раздражающие" симптомы, именуемые различными авторами по-разному: уретрит, тригонит, уретральный синдром или дизурия.

III. Поздние обменные нарушения
Постменопаузальный остеопороз
Постменопаузальный остеопороз относится к гетерогенным заболеваниям, характеризующимся прогрессирующей потерей костной ткани, которое начинается после естественной или хирургической менопаузы и приводит к развитию переломов костей через 10—15 лет после "выключения" функции яичников.
В структуре первичного остеопороза постменопаузальный остеопороз составляет 85%. В высокоразвитых странах постменопаузальный остеопороз поражает 25—40% женщин в постменопаузе.
Остеопороз является причиной страданий и инвалидизации, снижения качества жизни, повышения частоты переломов костей, представляя важнейшую социально-экономическую проблему.
Сложность ранней клинической диагностики постменопаузального остеопороза объясняется нередким (50%) бессимптомным или малосимптомным течением и нередко выявляется при обследовании по поводу переломов костей.
Общими симптомами для всех больных с постменопаузальным остеопорозом является сутулость и снижение роста. За счет снижения высоты позвонков образуются выраженные кожные складки на боковой поверхности грудной клетки.
Инструментальная диагностика остеопороза включает рентгенографию костей, одно- и двухфотонную денситометрию (абсорбциометрию), одно- или двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДЭРА), количественую компьютерную томографию и ультразвуковое обследование.
Рентгенологически поставить диагноз остеопении и начальных проявлений остеопороза нереально, так как потеря менее 25—30% костной массы на рентгенограммах не видна.

Реакция сердечно-сосудистой системы
Дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе и после овариоэктомии в молодом возрасте может сопровождаться появлением множественных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. По мере исчезновения защитного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему в постменопаузе, а также в связи с возрастными изменениями прогрессивно возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе. Поскольку женщины живут на 8—10 лет дольше, чем мужчины, то абсолютное число смертей от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин больше, чем у мужчин.
Женщины в постменопаузе в отличие от молодых женщин с функционирующими яичниками представляют группу повышенного риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). В Европе причиной 30% смертей в 1999 г. явились сердечно-сосудистые заболевания. Россия лидирует в Европе по частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как среди мужчин, так и женщин.
В менопаузе в увеличении риска сердечно-сосудистых заболеваний могут играть роль несколько групп факторов, которые условно можно разделить следующим образом:
I группа — метаболические изменения:
1) метаболизма липидов и липопротеидов;
2) метаболизма инсулина и углеводов;
3) гемостаза и фибринолиза.
II группа — неметаболические изменения:
1) дисфункция эндотелиальных клеток;
2) изменение функции сердца и гемодинамики;
3) прочие механизмы.
Дефицит эстрогенов в постменопаузе может играть роль и в изменении обмена глюкозы и инсулина.
Инсулин стимулирует аккумуляцию липидов, пролиферацию гладкомышечных волокон стенки артерий, повышает антифибринолитическую активность посредством стимуляции продукции ИАП-1. Нельзя не согласиться с точкой зрения R.Krauss (1996), что инсулинорезистентность в постменопаузе нередко может быть центром "запутанной паутины" факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку в постменопаузе увеличивается частота развития диабета типа 2, инсулинорезистентность может вести к атерогенным изменениям в эндотелии сосудов, что ведет к гипертензии и изменению эластичности сосудов.
Неметаболические изменения — изменения в эндотелиальных клетках, вызванные дефицитом эcтpoгeнoв, — зaключaютcя в повышении содержания эндотелина-1 и тромбоксана-А₂, а также в снижении синтеза оксида азота и уровня простациклина.

Терапия климактерических расстройств
Поскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате дефицита половых гормонов, то логичным представляется использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Цель ЗГТ — фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких оптимальных уровней гормонов в крови, которые бы реально улучшили общее состояние, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не вызывали побочных эффектов.

Основные принципы и показания для назначения ЗГТ
- Для ЗГТ используются лишь натуральные эстрогены и их аналоги. Доза эстрогенов небольшая и соответствует таковой в ранней и средней фазе пролиферации у молодых женщин.
- Обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от развития в нем гиперпластических процессов (при интактной матке).
- Больным женщинам с удаленной маткой показано применение монотерапии эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме.
- Для реальной профилактики остеопороза, атеросклероза и лечебного эффекта мочеполовых расстройств продолжительность ЗГТ должна составлять минимум 5—7 лет (и более).
- Все женщины должны быть информированы о возможном влиянии кратковременного и длительного дефицита эстрогенов. Следует также информировать женщин и о положительном влиянии ЗГТ. Важна также информация о противопоказаниях и побочных эффектах ЗГТ.
Для обеспечения оптимального клинического эффекта с минимальными побочными реакциями крайне важно определить наиболее приемлемые оптимальные дозы, типы и пути введения гормональных препаратов.

Показания к раннему применению ЗГТ:

• ранняя и преждевременная менопауза (<40 лет);
• длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте;
• первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского—Кюстнера);
• искусственная менопауза (хирургическая, рентгенорадиотерапия);
• ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома в пременопапузе;
• УГР;
• наличие факторов риска остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.

В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания для ЗГТ (схема 1).
Длительная ЗГТ (более 5 лет) играет как лечебную, так и профилактическую роль.
При ЗГТ используют препараты, содержащие эстрогены (монотерапия), комбинацию эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном), комбинацию эстрогенов с андрогенами; монотерапию прогестагенами или андрогенами (используется редко).

Эстрогены, применяемые в ЗГТ
"Натуральные" эстрогены — это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. К ним относятся: Синтетический "натуральный" эстрадиол-17b, эстрадиол валерат (Е₂ — V), который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол, а также конъюгированные эстрогены.
Конъюгированные эстрогены представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин “конъюгированные эквин-эстрогены” (КЭЭ).
В России зарегистрированы несколько препаратов, содержащих эстрадиол-17b, эстрадиол-валерат, эстриол, конъюгированные эстрогены, дозы которых представлены в табл. 2.
Препараты, содержащие эстриол, наименее биологически активные. Эстриол обладает выраженным кольпотропным эффектом, поэтому широко используется и местно (вагинально) при УГР.
В течение последних 20—25 лет в Европе доминируют препараты для ЗГТ, содержащие эстрадиол-17b и эстрадиол-валерат. Препараты конъюгированных эстрогенов также применяются, но не так широко, как в США, где опыт использования конъюгированных эстрогенов составляет более 50 лет.
При приеме внутрь эстрогены оказывают положительный клинический эффект при типичном климактерическом синдроме, урогенитальных расстройствах, используются для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения качества жизни.
Они обладают положительным влиянием на некоторые показатели липидного спектра крови, что проявляется в снижении уровня общего холестерина (ХС), а также липопротеинов низкой плотности, в повышении содержания липопротеинов высокой плотности-2 (ЛПВП-2). Эстрогены положительно влияют на обмен в эндотелии сосудов (активация синтеза оксида азота и простациклина), что способствует снижению резистентности сосудов.
Введение эстрогенов возможно различными путями (схема 2). В нашей стране более традиционной формой лекарств являются таблетки. Они удобны в применении, дешевле, чем парентеральные формы. Немаловажным является и длительный опыт применения таблеток врачами и больными.
Показания для парентерального введения эстрогенов при ЗГТ (табл. 3):

• нечувствительность к оральной ЗГТ;
• заболевания печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечная мальабсорбция;
• расстройства коагуляции, высокий риск венозного тромбоза;
• гипертриглицеридемия до- и на фоне оральных, особенно конъюгированных эквин-эстрогенов;
• гиперинсулинемия;
• гипертензия;
• повышенный риск образования камней в желчных путях;
• курение;
• мигренозные головные боли;
• для снижения инсулинорезистентности и улучшения толерантности к глюкозе;
• для повышения приверженности к ЗГТ.

В отличие от оральных эстрогенов, повышающих синтез антиатерогенных фракций липидов (ХС-ЛПВП), трансдермальные эстрогены не изменяют или могут снижать их. Наиболее выраженный кардиопротективный эффект оказывает фракция ЛПВП-2. Следует отметить, что на фоне трансдермальных эстрогенов именно эта фракция остается неизмененной, несмотря на возможное снижение общих ХС-ЛПВП.
Крайне важно учитывать состояние кожи при назначении пластырей, так как наряду с возможным появлением местных кожных реакций на фоне приема в последующем может оставаться пигментация. В среднем от 5 до 30% пациентов прекращают лечение, особенно при жарком, влажном климате.
Монотерапию эстрогенами назначают после гистерэктомии. У женщин при интактной матке эстрогены обязательно сочетают с прогестагенами.

Прогестагены, применяемые в ЗГТ
Прогестагены предупреждают развитие гиперпластических процессов в эндометрии. Их добавляют к эстрогенам в циклическом или в непрерывном режиме (табл. 4).
Термины "прогестагены", "прогестины", "гестагены" — синонимы и употребляются для всех стероидов, которые используются в клинической практике с целью замещения эндогенного прогестерона. Прогестагены делятся на 2 основные группы:
I — прогестерон и прогестероноподобные соединения;
II — производные 19-нортестостерона.
I. Прогестерон и прогестероноподобные соединения
1. Натуральные: прогестерон.
2. Синтетические: структурно относящиеся к прогестерону: дидрогестерон (дюфастон); производные прегнана: медроксипрогестерон ацетат (МПА), мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, медрогестрон и ципротерон ацетат.
II. Производные 19-нортестостерона: норэтистерона ацетат, норгестрел, левоноргестрел.

Режимы ЗГТ
Существует три основных режима приема ЗГТ:
I — монотерапия эстрогенами или прогестагенами;
II — комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме;
III — комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в монофазном непрерывном режиме.
I. Монотерапия

• Монотерапия эстрогенами: прогинова, эстрафем, премарин, климара, дерместрил, дивигель, овестин — прерывистые курсы или непрерывный режим
• Монотерапия прогестагенами: микронизированные прогестерон, дидрогестерон, МПА