Лeкция 4. ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ: ГУМОРАЛЬНЫЙ
ИММУННЫЙ ОТВЕТ.
Гуморальный иммунный ответ обусловлен антителами, направлен в первую очередь против антигенов во внеклеточной среде, т.е. обеспечивает антибактериальную защиту.
В-лимфоциты, закончившие дифференцировку в костном мозге и частично на периферии, остаются функционально неактивными и создают лишь защитный потенциал для будущей встречи с антигеном. В-клетки при взаимодействии с антигеном трансформируются в плазмоциты – активные продуценты антител.
Клеточные механизмы гуморального иммунитета стали известны в середине 60-70х годов. В 1966 г. Клэмен и другие доказали, что для развития полноценного гуморального иммунного ответа необходимо взаимодействие Т- и В-лимфоцитов.
Гуморальный иммунный ответ состоит из трех основных этапов:
· распознавание антигена;
· активация и созревание В-лимфоцита до АОК - плазмоцита;
· эффекторное действие антител.
Распознавание антигена.
Основным антигенраспознающим рецептором В-лимфоцита является поверхностный иммуноглобулин, относящийся к IgM (sIgM). В отличие от ТКР, sIg и растворимые формы иммуноглобулина способны непосредственно распознавать В-клеточные эпитопы (нативного антигена).
Поверхностный иммуноглобулин передает сигнал о встрече с антигеном внутрь клетки. Это стимулирует переход В-клетки из покоящегося состояния (Go) в фазу G1. В-клетка увеличивается, начинает синтезировать большое количество РНК и белка, на ее мембране образуются новые рецепторы к факторам роста и дифференцировки.
В-клетки отвечают на два типа антигенов:
1. Для большинства антигенов обязательным условием развития гуморального иммунного ответа является взаимодействие В-клеток с Т-хелперами. Такие антигены получили название тимусзависимые (TD - антигены). Это в основном белки, включающие бактериальные токсины. При бактериальной или вирусной инфекции В- и Т-клетки распознают разные эпитопы одного сложного антигена. Это явление получило название сцепленное распознавание. Животные или человек с дисфункцией тимуса не способны к полноценной продукции антител.
2. В-клеточный ответ может развиваться без помощи со стороны Т-клеток. Антигены, его вызывающие, называются тимуснезависимые (TI-антигены): полисахариды бактерий, полимеризованные высокомолекулярные белки (гемоцианин). Активации В-клеток происходит в результате перекрестного сцепления между повторяющимися участками (эпитопами) антигена и поверхностными иммуноглобулинами.
Иммунный ответ на ТI-антигены развивается очень быстро (не требуется время на созревание АГспецифических хелперных Т-клеток). Это своего рода «скорая помощь» в начале развития инфекции. ТI-антигены не переключают синтез АТ с одного изотипа на другой, не вызывают повышение аффинности АТ, не создают клеток памяти.
Активация и созревание В-клеток
Для активации В-клеток необходимо два сигнала: первый клетка получает от своего АГраспознающего рецептора; второй – от хелперных Т-клеток. Поверхностный иммуноглобулин может также захватывать АГ и переносить его в цитоплазму клетки. Там АГ разрушается до пептидов (процессируется), которые в комплексе с молекулами МНС класса II выносятся на клеточную поверхность. Этот иммуногенный комплекс распознается антигенспецифическими хелперными СD4 Т-клетками (Тн2). Тн2 после взаимодействия с В-лимфоцитом начинают экспpессиpовать молекуляpные активатоpы для них (ИЛ-4). Активиpованный В-лимфоцит вступает в фазу пpолифеpации. Основными стимуляторами пролиферации являются ИЛ-1 (продукт МФ), ИЛ-2 и ИЛ-4 (продукт Тн2). Идет накопление АГспецифического клона (клональная экспансия), котоpый после завеpшения пpолифеpации пеpеходит к диффеpенциpовке в плазматические клетки. На дифференцировку лимфоцитов в АОК влияют ИЛ-4, ИЛ-5 (у мыши), ИЛ-6, ИЛ-10, γ-ИФН.
В ходе развития гуморального иммунного ответа (от распознавания АГ до активной продукции АТ) во вторичных фолликулах (зародышевых центрах) лимфоидной ткани происходит два важных события: переключение синтеза антител с одного изотипа на другой и повышение аффинности синтезируемых антител.
Эти события происходят во вторичных фолликулах, или в зародышевых центрах. Здесь в процесс функционального созревания В-лимфоцитов вступают два типа клеток – дендритные клетки фолликулов (ФДК) и Т-хелперы2. ФДК обеспечивают отбор клеток на повышенную аффинность, Тн2 – переключение синтеза антител. В результате окончательно завершается процесс дифференцировки В-клеток – формируются плазмоциты, активно продуцирующие антитела высокой аффинности, и образуются клетки памяти.
1. Повышение аффинности синтезируемых антител (т.е. повышение сродства этих АТ к тому эпитопу, который вызвал их образование). Распознавание антигена В-клетками и его презентация Т-хелперам происходит на периферии фолликула. В-лимфоциты, активированные Т-хелперами:
либо сразу дифференцируются в плазмоциты, которые продуцируют ранние, низкоаффинные IgM,
либо перемещаются в первичный фолликул и образуют центры размножения. В процесс примирования на периферии фолликула вступают несколько клонов В-клеток, имеющих близкие по специфичности антигенраспознающие рецепторы. Клетки этих клонов в центрах размножения подвергаются отбору по признаку высокой аффинности их рецепторов. Фактором отбора является антиген на поверхности фолликулярных дендритных клеток (ФДК). В-клетки, не прошедшие отбора на высокую аффинность, погибают. Клетки с высокой аффинностью антигенраспознающих рецепторов дифференцируются либо в плазмоциты, либо в клетки памяти. Механизм выбора направления до конца не выяснен.
2. Пеpеключение синтеза антител с одного изотипа на дpугой. При переключении исходная специфичность сохраняется. В самом начале иммунного ответа доминируют IgM. Позднее, по мере развития антителогенеза происходит замена синтеза IgM на IgG, IgA, IgE. Переключение реализуется при участии цитокинов, которые продуцируются в основном хелперными Т-клетками и МФ. Так, ИЛ-4 индуцирует переключение синтеза IgM на IgG1 и IgE, ФНО-β – на IgG2 и IgA. ИЛ-5 усиливает продукцию IgA, когда переключение уже произошло. γ-ИФН, секретируемый Тн1, влияет на индукцию синтеза IgG3 и IgG2. При этом индукция одного из изотипов происходит при одновременном ингибировании других. Так что в данный конкретный момент развития иммунного ответа секретируется только один из возможных изотипов.