Клиническая фармакология противовоспалительных средств
1.
КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС
(по продолжительности действия)
1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):
- ибупрофен; - кетопрофен;
- индометацин; - фенопрофен;
- вольтарен; - фенаматы.
- толметин;
2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):
- напроксен;
- сулиндак;
- дифлюнизал.
3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):
- оксикамы;
- фенилбутазон.
Классификация НПВС по химическому строению
Производные салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая, натрия салицилат, метилсалицилат и др.
Производные пиразолона: Фенилбутазон (бутадион), метамизол натрия (анальгин), амидопирин.
Производные анилина: парацетамол, фенацетин.
Производные органических кислот:
-фенилпропионовой (ибупрофен, напроксен, кетопрофен)
-фенилуксусной: диклофенакнатрия,тацеклофенак
-индолуксусной (индометацин, этодолак, сулиндак
-антраниловой (мефенамовая кислота)
Оксикамы: пироксикам, мелоксикам, теноксикам.
С клинической точки зрения всем НПВС свойственен ряд общих черт:
1. Неспецифичность противовоспалительного эффекта, т.е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс, независимо от его этиологических и нозологических особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий.
3. Относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Связывание с альбуминами сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это имеет существенное значение, поскольку с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и не оказывают дополнительного действия, а с другой стороны, освобожденные из связи с альбумином лекарственные средства, могут создать необычно высокую концентрацию и вызвать побочные эффекты.
В действии НПВС выделяют следующие эффекты:
1. Влияние на фазу альтерации: предупреждение повреждения клеточных структур, торможение перекисного окисления липидов и образования свободных радикалов, стабилизация лизосомальных мембран, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, способных разрушать протеогликаны, коллаген, хрящевую ткань).
2. Подавление экссудативного компонента воспаления: уменьшение проницаемости капилляров и вазодилятации за счет снижения активности медиаторов воспаления и аллергии (гистамина, серотонина, брадикинина, гиалуронидазы) отчетливо ограничивает экссудативные проявления воспалительного процесса - отек, гиперемию, нарушение микроциркуляции. Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования ЦОГ. Среди НПВС отмечен следующий порядок активности: меклофенамовая кислота, супрофен, индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен.
3. Подавление пролиферативной фазы воспаления: подавляют интенсивность пролиферативных процессов (угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов, образование воспалительных гранулем и соединительной ткани, т.е. предупреждается склерозирование) при длительном применении. Исключение составляют костная и хрящевая ткани.
4. НПВС обладают десенсибилизирующим действием (при длительном - 2-6 месяцев - применении): торможение продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом, уменьшение образования иммуноглобулинов и иммунных комплексов, снижают процессы склерозирования при аутоиммунных заболеваниях сердца, суставов, почек. Ряд НПВС (индометацин, бутадион, напроксен, ибупрофен) ингибируют трансформацию лимфоцитов, вызываемую различными антигенами, в связи с чем проявляется их некоторое иммунодепрессивное действие.
5. Анальгетический эффект за счет снижения чувствительности тканевых болевых рецепторов к действию медиаторов боли (гистамина, брадикинина). Нарушение проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол) и в таламусе (парацетамол), а также несколько увеличивается выделение эндорфинов. По обезболивающей активности в порядке ее снижения препараты располагаются так: кеторолак (кетанов), индометацин, диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, мефенамовая кислота, метамизол натрия (анальгин), парацетамол, ацетилсалициловая кислота. Их можно применять амбулаторно и длительно, так как они не вызывают психической и физической зависимости, не угнетают дыхания, а при коликах имеет значение ещё и то, что они не обладают спазмогенным действием наркотических анальгетиков.
6. Антипиретическое (жаропонижающее) действие проявляется только при повышенной температуре тела за счет уменьшения влияния провоспалительных простагландинов на центр терморегуляции в гипоталамусе, нормализуя его состояние и способствуя увеличению теплоотдачи и потоотделения. По интенсивности жаропонижающего действия НПВС располагаются в порядке его снижения: индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота.
7. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего на угнетение агрегации тромбоцитов), оказывается дополнительным, вторичным фактором противовоспалительного эффекта: уменьшение интенсивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препятствует нарушению микроциркуляции.
МЕХАНИЗМЫДЕЙСТВИЯ НПВС
Несомненно, наиболее важным механизмом действия НПВС является способность ингибировать циклооксигеназы (ЦОГ) - ферменты, катализирующие превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот поврежденных клеточных мембран (например, арахидоновой кислоты) в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды - тромбоксаны (ТрА2) и простациклин (ПГ-I2) (рис. 1). Доказано, что простагландины имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции: они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог их чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2);
г) играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки) (простациклины);
д) влияют на функцию почек: вызывают вазодилятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.
По механизму взаимодействия с ЦОГ выделяют 3 группы НПВС:
А. селективные ингибиторы ЦОГ -1: низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
Б. Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2: большинство НПВС.
В. Селективные ингибиторы ЦОГ-2: нимесулид, мелоксикам, этодолак.
Г. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, люмирококсиб.
Д. Ингибиторы ЦОГ-3: парацетамол.