Растворы ЛВ, требующих стабилизации.

Механизм действия стабилизаторов сводится созданию определенного значения рН среды и предупреждению окислительно-восстановительных процессов. Определенное значение рН среды создается буферными раствора­ми, кислотами и щелочами.

При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъек­ций лекарственные вещества ориентировочно можно разделить на три группы:

1. Растворы солей, образованные слабыми основаниями и силь­ными кислотами.

2. Растворы солей, образованные сильными основаниями и сла­быми кислотами.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми осно­ваниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина суль­фат, скополаминагидробромид, гоматропина гидробромид, пилокарпина гидрохлорид, новокаин, стрихнина нитрат, дикаин, дибазол и др.).

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В⁺ и А^- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кисло­ты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связы­ваются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н⁺, что приводит к понижению рН.

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть из­бытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равно­весия влево. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН, т.к. нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равнове­сия вправо.

В качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную. Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для ста­билизации раствора, зависит от свойств лекарственного средства. Норма расхода, если нет иных указаний - 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1л.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлятьстабилизаторы основного характе­ра - 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбонат. В водном растворе соль КА почти полностью диссоциируетна ионы К и А. Диссоциируют на ионы и молекулы воды Н и ОН

КА + НОН = К + ОН + НА (слабодиссоциированная кислота, что влечет за собой уменьшение ионов водорода и накоплению избытка ионов ОН, в результате чего рН раствора увеличивается). Так как гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, то для подавления гидролиза необходимо создавать слабощелочную среду.

Так, например, для стабилизации 1л 10 и 20 % -ных растворов кофеина-бензоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салицилат, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, аминазин, новокаинамид и некоторые другие лекарствен­ные вещества. Во время изготовления растворов и, особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные веще­ства легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. Sensibilis - чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН и др.

В основе механизма окисления легкоокисляющихся веществ ле­жит перекисная теория Баха – Энглера и теория разветвленных цеп­ных реакций Семенова. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, до­бавлением антиоксидантов. Антиоксиданты - это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на пря­мые и косвенные.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цистеин, метионин и др.

Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, раство­ренный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стаби­лизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые свя­зывают в практически недиссоциируемые соединения катионы метал­лов (Cu²⁺, Fe³⁺, Mn²⁺ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных веществ и являющиеся катализаторами окислительных процессов.

Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено так­же за счет устранения сенсибилизирующего действия света, темпе­ратуры. Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений не­обходимо создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе изготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата.