Сочетание сухого кератоконъюнктивита, ксеростомии и хронического полиартрита было настолько детально описано шведским офтальмологом Шегреном (Шегрен, 1933), что вскоре привлекло внимание клиницистов различных стран к этому весьма своеобразному клиническому феномену, хотя единичные наблюдения подобной триады или отдельных проявлений секреторной железистой недостаточности описывались и ранее. За прошлые полвека сложилось четкое представление, что синдром Шегрена часто сочетается не только с полиартритом (ревматоидным), но и различными диффузными болезнями соединительной ткани, лимфопролиферативными, аутоиммунными (гепатит, фиброзирующий альвеолит, тиреоидит Хашимото та. др.). В то же время у больных нередко наблюдается только сухой керато-конъюнктивит и ксеростомия без признаков какой-либо другой патологии. Такое сочетание обозначено как первичный "сухой синдром", или болезнь Шегрена. Согласно современным представлениям, болезнь Шегрена - системное заболевание секретирующих эпителиальных желез с преимущественным поражением слюнных и слезных, а также желудка, верхних дыхательных путей и влагалища.
Для распознавания синдрома Шегрена используют триаду признаков:
1. сухой кератоконъюнктивит
2. ксеростомия и/или паренхиматозный паротит
3. какое-либо заболевание, патогенез которого обусловлен аутоиммун-
ным процессом.
Наличие только двух первых признаков позволяет поставить диагноз "сухого синдрома" (болезни Шегрена, а всех трех - синдрома Шегрена (вторичного синдрома Шегрена). По обобщенным данным П.Хенкинд И Д.Голд (1973), - синдром Шегрена распознается у 9-34% больных РА, преимущественно с системными проявлениями.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ болезни Шегрена изучены недостаточно. Наиболее распространено мнение об аутоиммунном генезе как болезни, так и синдрома Шегрена в связи с обширной лимфоидной (преимущественно В-лимфоцитарной) инфильтрацией пораженных слюнных и слезных желез, обнаружением циркулирующих аутоантител к клеткам эпителия протоков слюнных желез, IgM ревматоидных факторов, продуцируемых в лимфоидных инфильтратах слюнных и других желез. У многих больных выявляют гиперпротеинемию и гипер-гаммаглобулинемию с повышением количества иммуноглобулинов всех классов.
При болезни Шегрена могут быть и другие иммунологические феномены - LE-клетки (у каждого пятого больного), антинуклеарные факторы.
Для синдрома Шегрена в свою очередь характерен широкий спектр органоспецифических аутоантител, таких как антитела, к эпителию париентальных клеток желудка; отмечается положительный тест Кумбса. Кроме того, при синдроме Шегрена наблюдаются разнообразные нарушения клеточного иммунитета, характерные для той или иной болезни, с которой синдром сочетается. И при болезни, и при синдроме Шегрена отмечено снижение естественной киллерной активности, особенно резко выраженное при синдроме Шегрена.
ПАТОМОРФОЛОГИЯ. Как уже отмечалось, для болезни (синдрома) Шегрена характерно системное поражение экзокринных желез с их лимфоидной инфильтрацией и деструктивными изменениями ацину-сов и секреторной недостаточностью. Изменения в малых слюнных железах коррелируют с изменениями в больших, поэтому исследование биоптатов губ приобрело большое диагностическое значение.
Основной гистоморфологической находкой является лимфоплаз-моклеточная инфильтрация ткани слюнной железы. Эти клеточные инфильтраты окружают протоки и ткань ацинусов. Эпителиальные клетки, выстилающие протоки, подвергаются дегенерации, стенки протока - деструкции, а сами протоки дилятации. Одновременно формируются так называемые миоэпителиальные клеточные островки.
Иммунофлюоресцентные методы исследования инфильтрата показывают накопление РФ как в плазматических клетках, так и вокруг них. В результате хронического воспалительного процесса происходит атрофия секреторной ткани с постепенным замещением ее жировыми инфильтратами.
Морфологическая оценка степени деструкции выводных протоков малых слюнных желез с перидуктальной лимфоплазмоклеточной инфильтрацией показывает, что эти процессы наиболее выражены при болезни Шегрена, сочетающейся с РА, и в меньшей степени - при синдроме Шегрена в сочетании с ССД. Синдром Шегрена при СКВ занимает как бы промежуточное место. При последних двух заболеваниях деструктивные процессы преобладают над лимфоплазмоклеточной инфильтрацией.
Системный характер поражения экзокринных желез подтверждается изучением биоптатов желудка. У больных болезнью Шегрена морфологически обнаружен хронический атрофический гастрит с гистологическими изменениями, присущими гистологической картине биоптатов слюнных желез.
КЛИНИКА. Одним из наиболее частых признаков болезни (синдрома) Шегрена является сухость слизистой оболочки полости рта (ксеростомия), усиливающуюся при волнении, длительном разговоре. Сухость полости рта вначале интермиттирующая, однако она становится постоянной, появляется ощущение жжения и болезненности, затруднение при глотании пищи с необходимостью постоянного смачивания рта, охриплость голоса, невозможность проглатывания сухой пищи. Одна из весьма частых жалоб - быстро нарастающий кариес зубов, приводящий в короткое время к их полной потере.
При осмотре обнаруживают сухую, гиперемированную слизистую оболочку полости рта, множественный кариес, уменьшение накопления слюны вокруг уздечки языка, трещины в углах рта (хейлит), в тяжелых случаях резкую гиперемию слизистой оболочки рта (поверхность языка гладкая, ярко-красная - как бы "пылающий" рот), гинги-вит, стоматит, атрофию сосочков языка, отсутствие зубов, сухость губ с участками шелушения. Тяжелая степень ксеростомии наиболее часто развивается при болезни Шегрена и реже при синдроме Шегрена в сочетании с РА и СКВ.
Увеличение околоушных или подчелюстных слюнных желез также обнаруживается часто. Увеличение околоушных желез может быть односторонним (пальпаторно определяется уплотнение) или значительным, вызывающим асимметрию лица и даже ее деформацию ("мордочка хомячка"). Очень часто наблюдается значительное увеличение околоушных слюнных желез.
Одним из наиболее частых проявлений болезни (синдрома) Шегрена являются рецидивирующие паротиты, сопровождающиеся увеличением, припухлостью желез, затруднением при открывании рта, появлением гнойного отделяемого из слюнных протоков, повышением температуры тела до 39-40°С. Обычно наблюдается двусторонний паротит с частыми обострениями и абсцедированием. Реже увеличение околоушных, слюнных желез развивается бессимптомно по типу опу-холевидного образования в этой области.
Ксерофтальмия обнаруживается при болезни Шегрена и синдроме Шегрена, сочетающемся с РА. Если в норме при пробе Ширмера смачивается 15мм фильтровальной бумаги в течении 5 минут, то в тяжелых случаях - не более 5мм, а при тяжелой степени ксерофтальмии у больных не удается вообще вызвать слезотечение при стимуляции нашатырным спиртом.
При развитии сухого кератоконъюнктивита больные жалуются на рези в глазах, ощущение присутствия песка и инородного тела, покраснение и зуд век, скопление белого отделяемого в углах глаз, утомляемость и боли в глазных яблоках при напряжении, в тяжелых случаях - фотофобию и снижение остроты зрения. Необходимо отметить, что поражение роговицы обнаруживается часто и наиболее выражено при болезни Шегрена, при которой почти у 25% больных развивается тяжелый кератит.
Наряду с признаками "сухого синдрома" в клинической картине болезни Шегрена обнаруживаются различные системные проявления. Обычно отмечаются рецидивирующие артралгии. Однако нередко возникает полиартрит межфаланговых суставов кистей, реже- периарти-кулярный отек голеностопных суставов при развитии гиперглобули-немической пурпуры. Назначение противовоспалительной терапии купирует признаки артрита на 2-3 день. Наблюдения показали, что даже при часто рецидивирующем артрите мелких суставов не развивалось эрозивнодеструктивного процесса, что позволяло исключить у этих больных РА.
Наиболее часто при болезни Шегрена отмечается значительная сухость кожи верхних и нижних конечностей с шелушением и гиперкератозом, снижение поотделения вследствие поражения потовых желез кожи из-за их лимфоидной инфильтрации.
Гипергаммаглобулинемическая пурпура наблюдается у 15-17% больных в виде типичных петехиальных гемморагических высыпаний в области нижней трети голеней, реже бедер и живота или гиперпигментации кожи гемосидеринового типа. Именно у этих больных особенно значительно увеличивается СОЭ, отмечаются гиперпротеинемия и гипергаммаглобулинемия поликлонального типа.
Синдром Рейно наблюдается у половины больных. Они жалуются на повышенную зябкость и чувствительность к холоду и преходящее онемение кистей и стоп; реже выявляется классический двухфазный синдром Рейно.
Как правило, обнаруживается лимфаденопатия с преимущественным увеличением региональных подчелюстных, шейных и надключичных лимфатических узлов. В ряде случаев увеличение лимфатических узлов может быть значительным (псевдолимфомы).
При болезни Шегрена могут наблюдаться симптомы полимиозита, бронхита и поражения легких по типу хронической пневмонии с лимфоидными инфильтратами, канальцевый ацидоз и редко диффузный гломерулонефрит.
Особенностью болезни (синдрома) Шегрена является частое развитие лекарственной аллергии к пенициллину, различным нестероид-ным противовоспалительным препаратам, "базисной" терапии и др.
При лабораторном обследовании у 50% больных обнаруживается умеренная нормохромная анемия и лейкопения. Возможно развитие иммунной нейтропении.
Диспротеинемия является наиболее частым и характерным признаком болезни Шегрена, сопровождается значительным повышением СОЭ, обнаружение ревматоидных и антинуклеарных факторов, повы-:. шением иммуноглобулинов всех трех классов.
ЛЕЧЕНИЕ болезни (синдрома) Шегрена еще не разработано, хотя менее тяжелое течение основных проявлений синдрома Шегрена по-,. зволяет обсуждать значение систематической противовоспалительной и иммунодепрессивной терапии основных заболеваний. Поэтому, когда речь идет о лечении синдрома Шегрена, то общее системное его лечение определяется в первую очередь терапией основного заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия или хронический аутоиммунный гепатит). В то же время распознавание синдрома Шегрена при перечисленных заболеваниях ограничивает применение препаратов золота и Д-пенициллина из-за частого развития побочных реакций.
Препаратами выбора при синдроме Шегрена в сочетании с РА и другими системными заболеваниями должны быть цитостатические иммунодепрессанты в сочетании с ГКС в дозах, соответствующих активности и особенностям течения основного процесса.
Системное лечение болезни Шегрена пока не разработано. Наличие у большинства больных различных клинических проявлений системности, таких как повышение температуры тела, стойкие, нередко мучительные полиартралгии, полиартрит и серозит, создает предпосылки для назначения активной терапии. Лечение всегда должно начинаться с нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) -бруфена по 1200-2000мг/сутки, вольтарена по 100-150мг/сутки, на-просина по 750-ЮООмг/сутки. Несмотря на высокую эффективность индольных производных, эти препараты едва ли должны быть препаратами первого выбора из-за частого развития у больных болезнью Шегрена нарушений функции желудочно-кишечного тракта. Длительность приема определяется эффективностью и переносимостью того или иного препарата, но чаще всего рекомендуется длительное лечение. В то же время необходимо учитывать, что, как и при любом '•' хроническом заболевании, при болезни Шегрена нередки спонтанные ремиссии или ремиссии, индуцированные НПВП.
При полисерозите, лихорадке, стойком полиартрите, частом реци-•• дивировании паротита показаны ГКС. Создается впечатление, что терапия ГКС, оказывая влияние на общие системные проявления болезни Шегрена, способствует более благоприятному течению паротита и "сухого" синдрома. При назначении ГКС уже в первые сутки нормализуется температура, в течение недели уменьшаются размеры околоушных желез, больные отмечают уменьшение сухости во рту и глазах. Преднизолон обычно назначают в дозе 10-40мг/сутки в зависимости от выраженности процесса.
Цитостатическая иммунодепрессивная терапия также не разработана, цитостатики в сочетании с ГКС показаны при высокой иммунной активности (высокие титры РФ, циркулирующих иммунных комплексов и др.), сопровождающей стойкий хронический паротит, развитие генерализованной лимфаденопатии по типу доброкачественной лимфомы, признаков васкулита.
В качестве терапии выбора могут быть рекомендованы азатиоприн -. в дозах 100-150мг/сутки, лейкеран по 8-Юмг/сутки в сочетании с небольшими дозами (5-Юмг) преднизолона. Лечение цитостатиками должно проводиться осторожно, с учетом развития лекарственных реакций при болезни Шегрена.
Из других методов общего лечения болезни (синдрома) Шегрена обсуждается эффективность применения бромгексина (бисольвона). Бромгексин назначают по 8-16мг 3 раза в день. Было отмечено улучшение состояния секреторной активности слезных желез уже после 7-10 дней лечения. Наряду с общим противовоспалительным и иммуно-депрессивным лечением при болезни Шегрена большое значение имеет местная терапия ксерофтальмии и ксеростомии.
При ксерофтальмии важна ранняя диагностика процесса. Применение местной заместительной терапии имеет огромное значение для профилактики кератоконъюнктивита и особенно его осложнения -перфорации роговицы и развития слепоты. Наибольшее распространение получило использование искусственных слез - 5-10% раствор аце-тилцистеина, 5% раствор метилцеллюлозы и других, которые необходимо закапывать каждые 1-2 часа.
Ксеростомия трудно поддается лечению и часто становится причиной смены профессии из-за затруднений при разговоре (лекторы, педагоги), поэтому одна из мер замещения недостатка слюны - постоянное смачивание полости рта жидкостью, заливание водой комочков прожеванной пищи.
Можно также рекомендовать местное применение 5-10% метилура-циловой и солкосериловой мазей. Однако эффект недлительный и непостоянный.
Для лечения паротита (сиалоаденита) с большим эффектом приме- "' няется диметилсульфоксид в виде местных аппликаций 30% раствора или в сочетании с 5% раствором аскорбиновой кислоты, гепарином (25000ЕД на 150мл 30% раствора ДМСО) и гидрокортизоном (125мг * на 150мг 30% раствора ДМСО) Аппликации проводятся путем наложения досуха отжатых салфеток на область околоушных желез. Процедуры длительностью от 20 до 30 минут выполняются ежедневно; на курс лечения 10-15 процедур. В среднем каждому больному назначают 3-4 курса лечения; первый в стационаре, последующие в амбулаторных условиях.
Из других методов лечения рецидивирующего паротита показаны местные новокаиновые блокады, внутрипротоковое введение антибиотика (при хорошей переносимости 50000 ЕД пенициллина на 0,5% растворе новокаина), при наличии стафилококков в секрете слюнных желез используют внутрипротоковое введение стафилококкового бактериофага или стафилококкового анатоксина; в случаях гнойного паротита - курсы антибиотиков парентерально.
При сухости во рту рекомендуются ватные турунды, смоченные в изотоническом растворе хлорида натрия. Необходимо соблюдать осторожность при применении масляных капель из-за возможности развития аспирационных пневмоний. При сухости слизистой оболочки влагалища целесообразно использовать калиево-йодистое желе или другие вещества, обладающие свойствами люмбриканта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тареев Е.М. Коллагенозы. -М.:Медицина, 1965. - 380с.
2. Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. - М.:Медицина, 1989. - 209с.