Лекция №17
Препараты, препятствующие свертыванию крови, при тромбозах: антиагриганты, антикоагулянты, фибринолитики. Вторая группа средств, способствующая свертыванию, это гемостатики, коагулянты, ингибиторы фибринолиза, ангиопротекторы.
Антикоагулянты
Классификация
· Прямые: in vitro, in vivo.
· Непрямые: in vivo, в печени, т.к. влияет на синтез.
К прямым относится:
o Гепарин стандартный (нефракционированный)
в\в (сразу 4-5ч.)
п\к (ч\з 1 час, 8-12ч.)
местно
o Низкомолекулярные гепарины:
~ Фраксипарин
~ Эноксапарин натрия (Клексан)
o Гирудин – белок слюнных желез пиявок:
~ Лепирудин (Рефлюдан)
~ Натрия гидроцитрат (связывает Ca2+) для консервирования крови
o Гепариноиды – сульфатированные глюкозаминогликаны
~ Сулодексид (Вессел дуэ ф) – внутрь, в\в, в\м
Повышает активность антитромбина (АТ) III (естественный коагулянт) – снижает активность X фактора; уменьшает активность фибриногена; усиливает синтез простациклина; ускоряет фибринолиз.
К непрямым относятся:
o Неодикумарин
o Варфарин
o Синкумар
o Фенилин
Гепарин
Сложный полисахарид, который имеет кислотные свойства. Содержит анионные группы SO2 – «-«заряд à с белками может образовывать обратимые комплексы.
Действует на все фазы свертывания крови, является антикоагулянтом (АК) широкого спектра.
Механизм действия гепарина:
· «-«заряженный специфический участок гепарина + с «+» заряженными аминогруппами в молекуле АТ III à повышается реактивность специфических аргиниловых групп АТ III, которые + с активными центрами сериновых протеаз ФСК (IIа, IXа, Xа, XIа, XIIа) à снижается активность факторов свертывания крови и образование фибринных тромбов.
· Вывод: АК активность гепарина зависит от уровня АТ III
· Его недостаток нужно компенсировать – свежая или свежезамороженная плазма крови, реже – альбумин.
Другие эффекты гепарина:
§ Гиполипидемическое действие – снижает содержание ХС и В-ЛП в сыворотке крови.
§ Связывает гистамин, активирует гистаминазу.
§ Антиагрегантный – большие дозы.
Показания к применению:
· Повышенный риск тромбообразования в сердце (ИМ, эндокардит, мерцательная аритмия, пороки и т.д.);
· ДВС-синдром (гипоксия, обезвоживание);
· ТЭЛА;
· Ангиопластика коронарных сосудов;
· Тромбозы глубоких вен;
· Гемодиализ, искусственное кровообращение;
· Хирургические, ортопедические и т.д. операции с риском тромбообразования;
Побочные эффекты:
· Геморрагии
· Тромбоцитопения
· Остеопороз
· Гиперкалиемия
· Аллергические реакции
Противопоказания:
· ЯБЖ
· Геморрагические проявления (кровотечения)
· Тяжелые артериальные гипертензии – риск геморрагического инсульта
· Тромбоцитопении различного характера
Антагонист гепарина - Протамина сульфат
§ Химический
§ Основание, несет «+» заряд, в\в
§ 1мг связывает 100 ЕД гепарина
Эффекты при местном применении: противовоспалительный, рассасывающий, обезболивающий. Мазь (+ анестезин, бензиловый эфир никотиновой кислоты).
Отличия низкомолекулярных гепаринов
Ø Нет ингибирующего влияния на тромбин, а стимулирует угнетающее действие АТ III на фактор Xа
Ø Биодоступность выше (90%, а гепарина 20%) – мало связываются с БПК
Ø Продолжительное действие – 1-2 р\сут, п\к в область брюшной стенки
Ø В меньшей степени тромбоцитопения, геморрагии, остепороз
Ø В меньшей степени способен вызывать аллергические реакции, т.к. более очищен от белковой фракции
Ø в большей степени выражено антиагрегантное действие
Непрямые антикоагулянты
· Пр.дикумарина – Неодикумарин, Фепромарон
· Пр.монокумарина – Варфарин, Синкумар
· Пр.индандиона – Фенилин
· Только per os
· Длительный латентный период (не менее суток) и длительное действие (2-4 дня)
Механизм действия:
§ Хим. Структура – сходство с витамином К – усиливает синтез в печени ФСК – протромбина II, проконвертина VII и др. à
§ Угнетате зависимый от витамина К синтез ФСК в печени
Антагонист:
Ø Витамин К1 – Фитоменадион
Капсулы 10% - 0.1мл (0.01г)
Ø Викасол – фодорастворимый аналог витамина К
Ø Внутрь, в\м
Побочные эффекты непрямых:
Ø Гепатотоксичность
Ø Угнетение кроветворения
Ø Кровотечения, геморрагии
Ø Аллергические реакции
Ø Алопеция
Ø Тератогенность
Противопоказания (совпадают с прямыми):
o ЯБЖ
o Геморрагии
Гирудин
Прямой и необратимый ингибитор тромбина; + связанный с тромбом (задерживает рост); нет тромбоцитопении; рекомбинантный препарат – Лепирудин (Рефлюдан) в\в.
Факторы, участвующие в агрегации тромбоцитов:
Снижающие агрегацию ТЦ:
· Простациклин (PgI2)
· ЭРФ(эндотелиальный релаксирующий фактор) (-NO)- эндотелий
· PgI2 через рецепторы IP – G5 – активируют ац – увеличивается цАМФ – активация ПК – снижение Са2+в цитоплазме
Увеличивающие агрегацию ТЦ:
· АДФ, Сер, TX А2
· АДФ через периновые рецепторы – Gi белки – снижает ац – снижается цАМФ – увеличивается Са2+
· TX A2 – Тра – Gq – ФЛС – увеличивается ИФ3 – увеличивается Са2+
· Повышение кальция в клетке ведет к изменению конформации ГП (гликопротеиды) IIb\IIIa мембраны тромбоцитов
· Повышается их сродство (аффинитет) к фибриногену – объединение ТЦ
Антиагреганты (по механизму действия)
1. Ингибиторы ЦОГ – угнетают синтез ТХ А2 – АСК (Аспирин)
2. Ингибиторы тромбоксансинтетазы – Дазоксибен
3. 2 + блок ТХ Тра рецепторов – Ридогрел
4. Антагонисты ГП рецепторов GP IIb\IIIa – Абциксимаб (Реопро) – моноклон.АТ; Тирофибан, Эптифибатид – синтетич
5. Блок Р2у рец ТЦ – препятсвующие действию АДФ (GP IIb\IIa не активируются) тиенопиридины – Тиклопидин (Тиклид), Клопидарел (Плавикс)
6. Снижение ФДЭ – повышение цАМФ – снижение Са2+ - Пентоксифиллин (Трентал)
7. + повышение активности аденазина (ингибируте аденозиндезаминазу) – А2 – Дипиридамол (Курантил)
8. Стимулирующие простациклиновые рецепторы – Эпопростенол
~ + вазодилатация
~ Первичная легочная гипертензия, сосудистые заболевания нижних конечностей
~ в\в: постоянная инфузия (Т1\23-5мин)
Общие показания:
· Профилактика ИМ, нестабильная стенокардия
· Профилактика ишемического инсульта, тромбозов периферических сосудов
· Аортокоронарное шунтирование и коронарная ангиопластика
Аспирин
§ Необратимый ингибитор ЦОГ
§ Режим дозирования:
100мг 1раз в сутки
Кардиомагнил:
· Аспирин 75мг; 150мг
· Магния гидроксид (15.2мг; 30.39мг)
Побочные эффекты АСК (см.ненаркотические анальгетики):
· Ингибирует ЦОГ – нарушается PgE2 и PgI2 à ульцерогенное действие
· Ингибирует ЦОГ à на первый план выходит ЛПГ путь и образование ЛТ à «Аспириновая астма»
Тиклопидин (Тиклид)
· Пр. тиенопиридина, пролекарство
· В р\сут во время еды, эффект ч\з 3-7 дней
Побочные эффекты:
· Диспепсия, снижение аппетита, повышение атерогенных ЛП, кровоточивость, нейропения!
Клопидогрел (Плавикс)
o Выше активность – 75мг\сут
1 раз, не зависит от приема пищи
o Менее токсичен
o После операций на средце (АКШ, стентирование) – месяцы! (+ аспирин)
Фибринолитики – в\в
Ø Применение: тромбоз при ОИМ, периерических артерий, глубоких вен, ТЭЛА (в первые 4ч.!)
Ø Плазминоген (профибринолизин) à с рекомбинантного человеческого участием тканевого активатора плазминогена (ТАП) – плазмин (фибринолизин)
1. Стрептокиназа (Стрептолиаза) – белок из культур БГС, АГ свойства, непрямое действие
§ Комплекс с ПМГ (ПФЛ) – усиливает превращение в ПМ (ФЛ) – тромб и плазма крови
§ Системный фибринолиз – кровотечение!
Стрептодеказа – 48-72ч
Урокиназа (Урокидан) – фермент почек, прямое действие, реже аллергия
2. Алтеплаза (Актилизе) – ТАП (в пределах тромба) ослабляет системный фибринолиз, нет АГ свойств
Проурокиназа (Пуролаза)
3. Тенектеплаза (Метализе) – рекомбинантное производное естеств.ТАП > специфичное к фибрину и стойкое (болюсно)
Ретеплаза (Рапилизин)
При опасности тромбоза в сердце – АСК, Клопидогрел, Гепарин