III. Угнетение связывания фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами на тромбоцитах

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ, СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗ

План лекции

1. Средства, влияющие на гемостаз
2. Классификация
3. Требования к препаратам
4. Фармакодинамика препаратов
5. Фармакокинетика препаратов
6. Взаимодействие с другими препаратами
7. Нежелательные эффекты
8. Показания к применению

Классификация

n Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов (антитромбические средства)

n Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбозов

Ø Антиагреганты - средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов

Ø Антикоагулянты - средства, понижающие свертывание крови

Ø Фибринолитики - тромболитические средства

Средства, способствующие остановке кровотечений

Ø Гемостатики (средства, повышающие свертывание крови)

Ø Антифибринолитики (средства, ингибирующие систему фибринолиза)

Ø Средства, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов

В организме в динамическом равновесии находятся две системы: свертывающая и противосвертывающая

Свертывающая система

n Тромбоциты с пластиночными факторами (аденозиндифосфат, 3 фактора тромбоцитов, фактор Виллебранта, тканевой тромбопалстин, антиплазмин, серотонин, ретрактозим, фибронектин, тромбоспондин и др.)

n Плазменные белки (протромбин, проконвертин, антигемофильные глобулины, тромботропин, фибриноген), синтезируемые в печени

Противосвертывающая система

n Плазмин (фибринолизин), находящийся в крови в неактивном состоянии (плазминоген)

n Белки плазмы крови (протеины С, S, антитромбин III)

n Вещества продуцируемые (простациклин, тромбомодулин) или фиксированные на эндотелиальных клетках (гепарин)

 

Нарушение равновесия между двумя системами приводит к повышенной кровоточивости или к тромбообразованию

Оба состояния требуют коррекции лекарственными препаратами

АНТИАГРЕГАНТЫ

1. Угнетение активности тромбоксановой системы
2. Повышение активности простациклиновой системы
3. Угнетение связывания фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами (GP IIb/IIIa)
4. Разное действие

Применение антиагрегантов

n Функциональные и органические ишемические нарушения кровообращения в конечностях (болезнь Рейно, Бюргера, облитерирующий эндартериит, атеросклероз, диабетическая ангиопатия, эритремия)

n Трофические язвы, посттромбофлебитический синдром

n Лечение и профилактика тромбозов и эмболий (в сочетании с другими лекарственными средствами)

n Профилактика инфаркта миокарда, ишемического инсульта

n При аортокоронарном шунтировании, коронарной ангиопластике

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

n Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая, нитроаспирин)

n Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

n Ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы (индобуфен)

n Блокаторы тромбоксановых рецепторов (дальтробан)

n Вещества смешанного действия (ридогрел)

 

Тромбоксан А2

n Синтезируется в тромбоцитах

n Стимулирует тромбоксановые рецепторы (повышается активность фосфолипазы С и увеличивается содержание Са в тромбоците)

n Повышение агрегации тромбоцитов

n Вазоконстрикция

Кислота ацетилсалициловая
аспирин кардио, тромбо АСС, новандол, буферин, плидол

n ЦОГ тромбоцитов более чувствительна, чем ЦОГ сосудов. Синтез тромбоксана подавляется в больше, чем простациклина

n Доза до 100 мг (один раз в день), так как ингибирует ЦОГ необратимо

n Антиагрегантный эффект через 30 мин.

n Лучше кишечнорастворимые формы

n Большие дозы …..

n Пожилые пациенты …..

Индобуфен (ибустрин)

n Обратимо ингибирует ЦОГ

n Увеличивает относительное количество простациклина

n Побочные действия те же

Дазоксибен

n Прозводное имидазола

n Применяется в сочетании с ацетилсалициловой кислотой

n Эффективность ниже, так как циклические эндопероксиды способны стимулировать тромбоксановые рецепторы

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол, карбациклин)

 

Простациклин

n Простагландин I2

n Синтезируется сосудистой стенкой

n Стимулирует простациклиновые рецепторы в тромбоцитах и сосудах

n Снижение агрегации тромбоцитов

n Вазодилатация

Эпопростенол

n Препарат простациклина

n Действует кратковременно

n Вводится инфузионно

n Применение ограничено

n Гемосорбция, гемодиализ, экстракорпоральное кровообращение, легочная гипертензия (для профилактики тромбоза)

III. Угнетение связывания фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами на тромбоцитах

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов

n Моноклональные антитела (абциксимаб)

n Синтетические пептиды (эптифибатид)

n Синтетические непептидные соединения (тирофибан, ламифибан, цефрафибан, орбофиган, сиброфибан, ксенилофибан)

1. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ (тиклопидин, клопидогрел)

 

 

Абциксимаб (реопро)

n Механизм действия: неконкурентная блокада + антикоагулянтная активность

n Форма выпуска: раствор для инъекций во флаконе

n Способ введения: непрерывная инфузия, одномоментно внутривенно

n Побочные эффекты: кровотечение, брадикардия, тромбоцитопения, гипотензия, аллергия

n Продолжительность действия: до 10 дней после введения

Эптифибатид (интегрилин)

n Механизм действия: конкурентная блокада

n Форма выпуска: Раствор для инъекций во флаконе

n Способ введения: длительная инфузия внутривенно

n Побочные эффекты: кровотечение, тромбоцитопения, аллергия

n Продолжительность действия: до 6 ч после введения

Тирофибан (аграстат)

n Механизм действия: конкурентная блокада

n Форма выпуска: концентрат для инфузионных растворов во флаконе

n Способ введения: внутривенно длительно

n Побочные эффекты: кровотечение, тромбоцитопения, аллергия

n Продолжительность действия: до 6 часов после введения

Тиклопидин (тиклид, тагрен, аклотин)

n Механизм действия: обратимая блокада, является пролекарством

n По активности превосходит аспирин

n Форма выпуска: таблетки, внутрь во время еды, 2 раза в день

n Побочные эффекты: диспепсия, повышение ЛПНП, желтуха, аллергия, лейкопения, кровотечения

n Продолжительность действия: латентный период до 3 суток, максимальный эффект через 3-10 дней

Клопидогрел (плавикс)

n Механизм действия: необратимая блокада, является пролекарством

n По активности превосходит аспирин

n Форма выпуска: таблетки 1 раз в день

n Побочные эффекты: диспепсия, повышение ЛПНП, желтуха, аллергия, лейкопения, кровотечения

n Продолжительность действия: латентный период 2 ч., максимальный эффект через 4-7 дней

IV. Разное действие

n Средства, ингибиующие фосфодиэстерзу (дипиридамол, пентоксифиллин)

n Подавляет адгезию и агрегацю тромбоцитов (антуран)

 

Дипиридамол (курантил, персантин)

n Коронарорасширяющее средство

n Механизм действия: блокада фосфодиэстеразы, увеличение содержания аденозина (блокада аденозиндезаминазы)

n Сочетают с аспирином или антикоагулянтами

n Форма выпуска: таблетки, драже 3 раза в день до еды, ампулы

n Побочные эффекты: диспепсия, головная боль, аллергия, гипотония, синдром «обкрадывания»

Пентоксифиллин (агапурин, трентал)

n Улучшает микроциркуляцию (расширяет сосуды, повышает эластичность эритроцитов, уменьшает вязкость крови)

n Механизм действия: блокада фосфодиэстеразы

n Способ введения: внутривенно, внутриартериально, внутрь (3-4 раза в день)

n Побочные эффекты: диспепсия, головная боль, аллергия, гипотония