n Глюкокортикоиды (блокада фосфолипазы А2)
n НПВС (блокада ЦОГ)
n Никотиновая кислота (блокада тромбоксансинтетазы)
n Адреноблокаторы (блокада бета-адренорецепторов)
Часть 2
План лекции
- Классификация антикоагулянтов
- Требования к препаратам
- Фармакодинамика препаратов
- Фармакокинетика препаратов
- Взаимодействие с другими препаратами
- Нежелательные эффекты
- Показания к применению
Антикоагулянты - средства, препятствующие образованию фибринных тромбов
Антикоагулянты
- Прямого действия
n Гепарин
n Низкомолекулярные гепарины
n Гепариноиды
n Препарат антитромбина III
n Препараты герудина
- Непрямого действия
n Производные кумарина: аценокумарол, этилбискумацетат, варфарин
n Производные индандиона: фениндион
Антикоагулянты прямого действия
n Действуют непосредственно в крови
n Ингибируют активные факторы свертывания
Гепарин
n Естественный противосвертывающий фактор организма, вырабатываемый тучными клетками
n Сульфатированный гликозаминогликан
n Содержится в печени, легких, слизистой кишечника
n Является кофактором антитромбина III
n Тормозит агрегацию тромбоцитов
Гепарин оказывает следующие действия:
n Антиатеросклеротическое
n Анализирующее
n Противовоспалительное
n Противоаллергическое
n Иммуносупрессивное
n Гипогликемическое
n Диуретическое
n Калийсберегающее
Свойства гепарина:
n Снижает активность гиалуронидазы
n Физиологический антагонист гистамина, серотонина, АКТГ, альдостерона
n Уменьшает активность системы комплимента, реакцию АГ-АТ
n Усиливает окислительное фосфорилирование в сосудистой стенке и костном мозге
n При длительном применении может развиться остеопороз
n Снижает ОПСС, снимает спазм коронарных сосудов
n Вызывает лейкопению, тромбоцитопению
n Увеличивает содержание ретикулоцитов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов
n Усиливает функцию щитовидной железы, уменьшает связывание тироксина с белками, снижает ТТГ
n Эффективен in vivo и in vitro
n Вводится внутривенно, п/к, наружно
n Действие зависит от концентрации в крови
n Продолжительность действия до 6 ч. в/в или до 12 ч. п/к
n Дозируется в ЕД
n Натриевая и кальциевая соли
Гепарин применяется
n для профилактики и лечения венозных тромбозов и эмболий; тромбоэмболий легочной артерии, у больных с пороками сердца, мерцанием предсердий, протезированными клапанами сердца, стенокардией, инфарктом миокарда, у беременных
Низкомолекулярные гепарины
n Нандропарин кальций (фраксипарин)
n Эноксапарин натрия (клексан, ловенокс)
n Далтепарин натрия (фрагмин)
n Ревипарин натрия (кливарин)
n Логипарин
- Получают методом ферментативной деполимеризации высокомолекуляроного гепарина с помощью бактериальной гепариназы
- Являются препаратами второго поколения
- В большей степени угнетают активность Ха, чем фактора IIа
- Обладают большей биодоступностью при п/к введении (90%)
- Действуют более продолжительно (п\к)
- Реже вызывают тромбоцитопению
- Меньше опасность развития остеопороза
- Дозируются в МЕ
- Применяются для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, стенокардии, инфаркте миокарда, у беременных
- Побочные действия: кровотечения, аллергия, повышение печеночных проб
Гепариноиды
Данапароид (органон)
Сулодексид (Вессел Дуэ Ф)
n Сульфатированные гликозаминогликаны
n Получают из слизистой кишечника свиньи
n Более выражено ингибируют фактор Ха
n Назначают когда есть опасность тромбоцитопении
n Способ введения: парентерально, внутрь
Антитромбин III
n Используют при генетической недостаточности антитомбина III или при длительном введении гепарина
n Вводят внутривенно
Препараты гирудина
Лепирудин (рефлюдан)
Бивалирудин (гиролог)
Ксимелагатран, Аргатробан
Мелагатран, Реваск, Пиявит
n Гирудин – белок, обнаруженный в слюне пиявок, является прямым антикоагулянтом
Лепирудин (рефлюдан)
n Механизм действия: обратимо ингибирует тромбин (без антитромбина III)
n Не вызывает тромбоцитопению
n Вводят в/в
n Действует коротко
n Побочное действие: кровотечение
Препараты гирудина
n Механизм действия: обратимо ингибирует тромбин (без антитромбина III)
n Не вызывает тромбоцитопению
n Вводят п/к, энтерально
n Являются лекарствами или пролекарствами
n Действуют до 5 ч
Натрия гидроцитрат
n Связывает ионы кальция, который необходим для превращения протромбина в тромбин
n Используется для стабилизации крови при консервации
Непрямые антикоагулянты
n Угнетают синтез факторов свертывания в печени, зависимых от витамина К
n Антагонисты витамина К
n Имеют большой латентный период
n Активны только in vivo
Препараты:
- этилбискумацетат (неодикумарин, пелентан, тромбарин, дикумарил)
- аценокумарол (синкумар, тромбостоп, нео-синтром)
- варфарин
- фениндион (фенилин, данилон, тромбосол, атромбон, риндион)
n Назначаются энтерально
n Обладают выраженным взаимодействием с другими лекарственными средствами, компонентами пищи
n Материальная кумуляция
n Эффект развивается через 2 суток, продолжительность действия 4 дня
n Контроль протромбинового индекса в крови и анализа мочи
n Побочные действия: кровотечения, аллергия, диспепсия, угнетение функции печени, тератогенность
n Длительного применения
n Для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий
Антагонисты
n Гепарин – протамина сульфат
n Низкомолекулярные гепарины – частично – протамина сульфат
n Препараты гирудина – антагонистов нет
n Антикоагулянты непрямого действия – витамин К
Часть 3
- Классификация фибринолитиков
- Требования к препаратам
- Фармакодинамика препаратов
- Фармакокинетика препаратов
- Взаимодействие с другими препаратами
- Нежелательные эффекты
- Показания к применению
Фибринолитики. Тромболитические средства
Фибринолитики
Применяют для растворения образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе, тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии
- Препараты стрептокиназы (целиаза, авелизин, стрептаза, кабикиназа, анистраплаза, стрептодеказа)
- Препараты тканевого активатора плазминогена (алтеплаза, тенектеплаза)
- Препараты урокиназы (урокиназа, саруплаза)
- Препараты стафилокиназы
- Алфимепраза
- Фибиринолизин
Препараты стрептокиназы
- Продуцируется β-гемолитическими стрептококками группы С
- Является фибринолитиком непрямого действия
- Дозируется в МЕ, вводят внутривенно капельно
- Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, аллергия, гипертермия
- Стрептодеказа – препарат пролонгированного действия (до 72 ч.)
- Анистеплаза (эминаза) – комплекс стрептокиназы с ацитилированным лизин-плазминогеном. Является пролекарством. Латентный период до 3 часов.
Препараты тканевого активатора плазминогена
- Алтеплаза (активаза, актилизе) – рекомбинантный препарат, вводится внутривенно при инфаркте миокарда, тромбоэмболии
- Тенектеплаза – более стойкая, больше сродство к фибрину
Препараты урокиназы
- Урокиназа (укидан) – получают из культур почек человека, эффект развивается быстрее и длиться дольше, чем от стрептокиназы, вводится внутривенно капельно, меньше антигенных свойств
- Саруплаза – рекомбинантный препарат проурокиназы, больше сродство к фибрину
Другие препараты
- Препараты стафилокиназы имеют большее сродство к фибрину
- Алфимепраза – из яда змей, оказывает прямое фибринолитическое действие
Фибринолизин
(плазмин)
- Является протеолитическим ферментом, образующимся из профибринолизина (плазминогена), при активации его трипсином
- Вызывает наружный лизис тромба (в венах), так как быстро нейтрализуется антиплазмином
- Обладает свойством активатора, переводящего плазминоген в плазмин
Часть 4
- Классификация средств, способствующих остановке кровотечений
- Требования к препаратам
- Фармакодинамика препаратов
- Фармакокинетика препаратов
- Взаимодействие с другими препаратами
- Нежелательные эффекты
- Показания к применению
Средства, способствующие остановке кровотечений
Ø Гемостатики (средства, повышающие свертывание крови)
Ø Антифибринолитики (средства, ингибирующие систему фибринолиза)
Ø Средства, стимулирующие агрегацию и адгезию тромбоцитов
Гемостатики (Средства, повышающие свертывание крови или Средства, увеличивающие образование фибринных тромбов)
Ø Для местного применения – тромбин, губка гемостатическая, фибриноген, фибринная пленка, коллагеновая пленка, желпластан
Ø Для системного применения – препараты витамина К, фибриноген, препараты факторов свертывания крови, растения (лагохилус опьяняющий, листья крапивы, трава тысячелистника, трава горца почечуйного, кора калины, цветы арники)
Тромбин
n Протеолитический фермент, естественный компонент свертывающей системы, образуется из протромбина при активации его тромбопластином
n Получают из плазмы доноров
n Дозируется в ЕД
n Назначается местно, ингаляционно, внутрь
n Применение: при поверхностных, желудочных или легочных кровотечениях
Фибриноген
n Белок, полученный из крови доноров
n Под влиянием тромбина превращается в фибрин (тромб)
n Назначается местно (фибриновые пленки) и внутривенно капельно
n Применяется при кровотечениях в хирургии, травматологии, акушерстве, гипо- и афибриногенемии, гемофилии
Препараты витамина К
Ø К1 – филлохинон (растительная пища, фитоменадион)
Ø К2 – менахинон (животная пища, микрофлора кишечника)
Ø К3 – викасол (синтетический аналог, водорастворимый, менадион)
Викасол
Ø Применяется парентерально и энтерально
Ø Эффект через 3 ч. (24 ч.)
Ø Медленно всасывается
Ø Латентный период зависит от … и увеличение доз ….
Ø Оказывает эффект in vivo
Фитоменадион
Ø Применяется энтерально через 30 минут после еды
Ø Эффект через 2 - 8 часов
Ø Быстро всасывается
Ø Для усвоения необходимы желчь и жир
Препараты витамина К
Ø Применяются для профилактики и остановки кровотечений, вызванных недостатком витамина К (геморрагический синдром новорожденных, обтурационная желтуха, синдром мальабсорбции, применение антикоагулянтов непрямого действия)
Ø Побочные действия: аллергия, гемолитическая анемия, гипербилирубинемия, тромбоэмболия, повышенная свертываемость крови
Препараты факторов свертывания крови
Ø антигемофильный фактор VIII (гемофил М, иммунат, коэйт XII) – лиофизированная фракция плазмы человека, содержащая фактор VIII
Ø Вводят внутривенно
Ø Назначают при гемофилии и приобретенной недостаточности фактора VIII
Ø криопреципитат – концентрат белков плазмы крови, содержащий фактрор VIII, фактор Виллебранта и фибриноген
Ø Назначают при болезни Виллебранта и афибриногенемии
Ø Побочные действия: передача вирусных инфекций, аллергия, тахикардия, гипотония, отдышка
Ø фактор IX комплекс (иммунин, конайн 80) – фракция плазмы человека, обогащенная фактором IX
Ø Применяют при гемофилии, приобретенной недостаточности фактора IX, передозировке антикоагулянтов непрямого действия
Антифибринолитики
Ø Эпсилон-аминокапроновая кислота
Ø Аминометилбензойная кислота (амбен, памба)
Ø Транексамовая кислота (циклокапрон)
Ø Апротинин (гордокс, контрикал, ингитрил, трасилол)
Ø Пантрипин
Ø Применяются для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической системы, травмах, хирургии, родах, заболеваниях печени, применении фибринолитиков
Антифибринолитики
(кислоты)
Ø Механизм действия: блокируют активацию плазминогена (профибринолизин) или являются ингибиторами плазмина (фибринолизин)
Ø Вводят внутривенно и энтерально
Ø Малотоксичны
Ø Побочные действия: гипотония, брадикардия, диспепсия
Антифибринолитики
(блокаторы протеолитических ферментов))
Ø Получают из поджелудочной, околоушной желез, легких крупного рогатого скота
Ø Механизм действия: являются ингибиторами плазмина (фибринолизин) и др. (трипсин, калликреин, гепарин)
Ø Вводят внутривенно
Ø Действуют более эффективно и продолжительно
Ø Подавляют образование кининов
Ø Подавляют активность в воспаленной поджелудочной железе
Ø Повышают активность свертывающей системы крови
Ø Побочные действия: аллергия, диспепсия, гипотония, тахикардия
Ø Применение: повышенная активность протеолитических ферментов в плазме и тканях (панкреатит и др.), повышенное образование кининов (шок, ожог)