Цитокины - регуляторные белки, секретируемые лейкоцитами крови и другими клетками организма человека, плейотропные эффекты которых включают регуляцию клеток иммунной системы и модуляцию воспалительной реакции.
Интерлейкины IL-1β, IL-6 и TNF-α относятся к провоспалительным цитокинам, их уровень в плазме увеличивается при воспалении различной этиологии. Любое повреждение тканей организма инициирует воспаление и репаративные процессы, чему способствуют, в первую очередь, нейтрофилы и тромбоциты. Нейтрофилы способны секретировать адгезивные молекулы и цитокины, в частности IL-1β и TNF-α, активирующие эндотелиальные клетки. Экспрессия тканевого фактора эндотелиальными клетками является первичным инициатором тромбоза. Тканевый фактор – поверхностный рецептор для фактора VІІа. Он играет ключевую роль в инициации гемокоагуляции. Взаимодействие тканевого фактора с растворимым фактором VІІа активирует фактор Xа, приводя к высвобождению протромбина, который ферментативно формируется в активную форму тромбина. Тромбин, в свою очередь, ответственный за превращение фибриногена в фибрин, стабилизирует сформировавшийся тромб и вызывает агрегацию тромбоцитов. Активированные нейтрофилы могут в значительной степени подавлять антикоагулянтные свойства поверхностных гликопротеинов эндотелиальных клеток, что может быть одним из механизмов развития тромбоза при сепсисе и воспалениях. Установлено, что IL-1β стимулирует синтез и последующее высвобождение из эндотелиальных клеток фактора Виллебранда (ФВ) и фактора, активирующего тромбоциты (PAF), что, в конечном итоге, сопровождается усилением адгезии и агрегации тромбоцитов. Под воздействием IL-1β происходит усиление продукции тканевого фактора. Интерлейкин 1β и TNF-α влияют на функцию эндотелиальных клеток. Они не только проявляют прокоагулянтную активность, но и ингибируют тромбомодулин, антикоагуляционный путь и подавляют фибринолиз. Кроме этого, они стимулируют продукцию и высвобождение из эндотелиоцитов вазоактивных агентов, NO, PAF, PGI2 и ЕТ-1. Так, в эксперименте показано, что атеросклеротические бляшки и моноциты после стимуляции IL-1β могут генерировать тканевый фактор. Интерлейкин 1β проявляет выраженную прокоагулянтную активность: способствует высвобождению тканевого фактора моноцитами, стимулирует образование эндотелием ингибитора активатора плазминогена. Эта реакция проявляется за счет активации эндотелия и моноцитов, экспрессирующих ФВ и тканевой фактор.
Интерлейкин 12 связывает гепарин, кроме того он является мощным стимулятором Т-киллеров и NK-лимфоцитов, осуществляющих гибель чужеродных клеток. Разрушение клеток сопровождается образованием микровезикул, обладающих прокоагулянтным действием, что ведет к гиперкоагуляции.
Интерлейкин 1β и TNF-α способствуют продуции ФВ и фактора активации тромбоцитов, что усиливает агрегацию тромбоцитов. Кроме того, они усиливают активацию каллекреин-кининовой системы и через активацию высокомолекулярного кининогена и каллекреин запускают свертывающую систему крови. IL-1β препятствует образованию тромбомодулина, из-за этого падает способность протеина С (РС) к активации. Активированный РС (аРС) влияет на процесс воспаления, подавляя продукцию TNF-α. При отсутствии РС воспаление сопровождается повышенной генерацией тромбина и PAI-1.
Фактор некроза опухолей усиливает секрецию IL-1β и IL-6, активирующих гепатоциты и способствующих резкому увеличению концентрации белков острой фазы (БОФ) в крови, в том числе, фибриногена, α1-антитромбина, α2-макроглобулина, что также отражается на состоянии свертывающей системы крови и фибринолиза.
Известно, что из пула хранения эндотелиоцитов высвобождается ФВ. В эксперименте эндотелиальные клетки в течение 48 ч инкубировали в присутствии рекомбинантных IL-1β и TNF-α. В результате было показано, что данные цитокины не оказывают значительного влияния на секрецию ФВ или внутриклеточный уровень ФВ, хотя уровень базальной продукции PGI2 значительно увеличивался. Напротив, оба цитокина IL-1β и TNF-α модулировали высвобождение ФВ в ответ на тромбин.
Есть мнение, что на более поздних сроках патологического процесса в крови резко возрастает концентрация противоспалительных цитокинов - IL-4 и IL-10. При этом уровень IL-4, как правило, увеличивается значительнее, чем IL-10, что усугубляет развитие гиперкоагуляции и торможения фибринолиза. По мнению других авторов, поскольку IL-4, IL-10 относятся к группе противовоспалительных интерлейкинов, то под их воздействием следует ожидать изменения в системе гемостаза в сторону гипокоагуляции. Они тормозят экспрессию тканевого фактора и, следовательно, вызывают гипокоагуляцию, усиливают секрецию активатора плазминогена.
Нейроэндокринная система и свертывание. Эндокринные железы являются важным активным звеном механизма регуляции свертывания крови. Под влиянием гормонов процессы свертывания крови претерпевают ряд изменений, а гемокоагуляция либо ускоряется, либо замедляется. Если сгруппировать гормоны по их действию на свертывание крови, то к ускоряющим свертывание будут относиться АКТГ, СТГ, адреналин, кортизол, тестостерон, прогестерон, экстракты задней доли гипофиза, эпифиза и зобной железы; замедляют свертывание тиреотропный гормон, тироксин и эстрогены.
Во всех приспособительных реакциях, в особенности протекающих с мобилизацией защитных сил организма, в поддержании относительного постоянства внутренней среды, вообще, и системы свертывания крови, в частности, гипофизарно-анреналовая система является важнейшим звеном нейрогуморального механизма регуляции.
Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о наличии влияния коры головного мозга на свертывание крови. Так, свертывание крови изменяется при повреждении полушарий головного мозга, при шоке, наркозе, эпилептическом припадке. Особый интерес представляют изменения скорости свертывания крови в гипнозе, когда человеку внушают, что он ранен, и в это время свертываемость возрастает так, как будто это происходит в действительности.
Условно различают две противосвертывающие системы:
I-ая имеет гуморальную природу. Она срабатывает постоянно, осуществляя выброс всех уже перечисленных антикоагулянтов, исключая гепарин.
II-ая - аварийная противосвертывающая система, которая обусловлена нервными механизмами, связанными с функциями определенных нервных центров. Когда в крови накапливается угрожающее количество фибрина или тромбина, происходит раздражение соответствующих рецепторов, что через нервные центры активизирует противосвертывающую систему.
Свертывающая и антисвертывающая системы взаимосвязаны,, находятся под контролем как нервных, так и гуморальных механизмов.
Можно предположить, что существует функциональная система, обеспечивающая свертывание крови, которая состоит из воспринимающего звена, представленного специальными хеморецепторами, заложенными в сосудистых рефлексогенных зонах (дуга аорты и синокаротидная зона), которые улавливают факторы, обеспечивающие свертывание крови. Второе звено функциональной системы - это механизмы регуляции. К ним относятся нервный центр, получающий информацию с рефлексогенных зон. Большинство ученых предполагает, что этот нервный центр, обеспечивающий регуляцию свертывающей системы, находится в области гипоталамуса. Эксперименты над животными показывают, что при раздражении задней части гипоталамуса имеет место чаще гиперкоагуляция, а при раздражении передней части - гипокоагуляция. Эти наблюдения доказывают влияние гипоталамуса на процесс свертывания крови, и наличие в нем соответствующих центров. Через этот нервный центр осуществляется контроль за синтезом факторов, обеспечивающих свертывание крови.
К гуморальным механизмам относятся вещества, меняющие скорость свертывания крови. Это прежде всего гормоны: АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, ускоряющие свертывание крови; инсулин действует двуфазно - в течение первых 30 минут ускоряет свертывание крови, а затем в течение нескольких часов - замедляет.
Минералокортикоиды (альдостерон) снижают скорость свертывания крови. Половые гормоны действуют по-разному: мужские ускоряют свертывание крови, женские действуют двояко: одни из них увеличивают скорость свертывание крови - гормоны желтого тела, другие же замедляют (эстрогены).
Третье звено - органы - исполнители, к которым, прежде всего, относится печень, вырабатывающая факторы свертывания, а также клетки ретикулярной системы.
Как работает функциональная система? Если концентрация каких - либо факторов, обеспечивающих процесс свертывания крови, возрастает или падает, то это воспринимается хеморецепторами. Информация от них идет в центр регуляции свертывания крови, а затем на органы - исполнители, и по принципу обратной связи их выработка или тормозится или увеличивается.
Регулируется также и антисвертывающая система, обеспечивающая крови жидкое состояние. Воспринимающее звено этой функциональной системы находится в сосудистых рефлексогенных зонах и представлено специфическими хеморецепторами, улавливающими концентрацию антикоагулянтов. Второе звено представлено нервным центром противосвертывающей системы. По данным Кудряшова Б.А. он находится в продолговатом мозге, что доказывается рядом экспериментов. Если, например, выключить его такими веществами, как аминозин, метилтиурацил и другими, то кровь начинает свертываться в сосудах. К исполнительным звеньям относятся органы, синтезирующие антикоагулянты. Это сосудистая стенка, печень, клетки крови. Срабатывает функциональная система, препятствующая свертыванию крови следующим образом: много антикоагулянтов - их синтез тормозится, мало - возрастает (принцип обратной связи).