II. Коагуляционный гемостаз

Представляет каскад ферментативных реакций, конечным продуктом которого является белковый тромб, образованный нерастворимым фибрином.

Ступенчатый каскадный механизм обеспечивает многократное усиление процесса на каждой стадии, т.к. количество образующего продукта обычно превосходит количество катализатора.

 

Общая характеристика ферментативных процессов свертывания крови

1. В ферментативных процессах принимают участие прокоагулянты плазмы крови – I-XIII, ф-ры. Флетчера и Фитцджеральда-Фложе.

2. Каждая реакция катализируется высокоспецифичными протеолитическими ферментами.

3. Эти ферменты, воздействуя на пептидные связи своих субстратов, отщепляют от них довольно значительные цепи аминокислот, благодаря чему обнажаются ранее скрытые каталитические центры.

4. Все ферменты относятся к классу сериновых протеаз. Это означает, что в активном центре у них каталитическую функцию выполняет гидроксильная группа аминокислоты серина.

5. Важным компонентом коагуляционного гемостаза являются измененные фосфолипиды клеточных мембран (тканевых и тромбоцитарных), т.к. они выступают матрицей на которой разыгрывается каскадный ферментативный процесс. Фосфолипиды обеспечивают фиксацию проплывающих прокоагулянтов в месте повреждения и встречу фермента со своим субстратом.

 

Образование конечного продукта коагуляционного гемостаза – фибрина протекает в 3 стадии:

 

1. Образование протромбиназы (Ха).

2. Образование тромбина (IIa) из протромбина (II) под действием протромбиназы с участием Са²⁺ и Vа фактора. СХЕМА

3. Образование растворимого фибрина (Ia) из фибриногена (I) под действием тромбина (IIa). Превращение в нерастворимый фибрин под влиянием XIIIa фактора. СХЕМА

 

Образование протромбиназы м.б. инициировано двумя путями

å æ

внешним (тканевым) внутренним (кровяным)

 

Основным критерием для выделения внешнего и внутреннего путей свертывания крови служит источник клеточных мембран, на поверхности которых протекают ферментативные реакции.

Во внутренней активирующей системе источник мембран – клетки самой крови, и главным образом безъядерные тромбоциты.

Во внешней активирующей системе источником мембран является не кровь, а иные внешние по отношению к крови мембраны клеток (мембраны поврежденных тканей), из которых они транспортируются в кровь или, наоборот, кровь проникает к ним.

Внешний путь

Повреждение ткани

â

в месте повреждения измененные ФЛ мембран тканевых клеток

со связанным интегральным белком – тканевым тромбопластином (IIIa)

â

VII посредством Са²⁺ фиксируется на ФЛ и взаимодействует с IIIa,

тем самым активируясь

â

образуется комплекс IIIa–VIIа, где тканевой фактор выступает

кофактором VIIа

â

VIIа фактор комплекса воздействует на адсорбированный кальцием

на ФЛ-ах Х, активируя его – Ха

â

Образовалась тканевая (внешняя протромбиназа)

СХЕМА

 

Внутренний путь

Запускается контактом с обнажившимися структурами

коллагена XII фактора

тем самым он активируется → XIIа

â

XIIа воздействует на ф. XI и прекалликреин (фактор Флетчера)

â

образуются XIа и калликреин

â

калликреин ускоряет активацию XII фактора и протеолитически воздействует на ф. Фитцджеральда-Фложе

â

далее XIа фактор перемещается на ФЛ мембран тромбогенных тромбоцитов, где посредством Са²⁺ адсорбируется IX фактор

â

IX активируется XIа находящимся в связи со своим

кофактором – активным ф.Ф.-Ф.

â

образованный IXа может воздействовать на фиксированный там же Х фактор, если его кофактором выступит VIIIa, активированный тромбином, образованным тканевой протромбиназой

â

Образовалась кровяная протромбиназа

 

Сближение в месте повреждения АДФ и коллагена мобилизует Са²⁺ из системы плотных канальцев тромбоцитов

â

Са²⁺ активирует Са²⁺-зависимую АТФ-азу и тромбостенин (Р₆)

â

тромбостенин – сократительный белок обеспечивает изменение мембраны тромбоцитов, она образует псевдоподии

â

эти изменения в мембране активируют

тромбоцитарную фосфолипазу А₂

â

она высвобождает из мембран жирные кислоты,

в т.ч. арахидоновую кислоту

â

из этой кислоты под действием циклогеназы тромбоцитов

и сосудистой стенки образуется

Эндопероксид

å при контакте æ

с поврежденными элементами со здоровыми клетками

сосудистой стенки сосудистой стенки

â â

при участии тромбоцитарной образуется простоциклин

тромбоксансинтетазы (ингибитор агрегации и адгезии)

â â

образуется тромбоксан А₂ активирует тромбоцитарную

â аденилатциклазу

вызывает высвобождение â

содержимого гранул тромбоцитов образует цАМФ в тромбоците

â â

активация агрегации и адгезии ч/з протеинкиназу активирует

протеин, который связывает Са²⁺

â

снижается концентрация Са²⁺

â

тромбоцит вновь приобретает

дисковидную форму

 

Вне повреждения тромбоциты и эндотелиальные клетки сосудов атромбогенны, т.е. препятствуют образованию тромбов. Это обусловлено строением клеточных мембран.

Среди мембранных липидов наиболее важны для свертывания крови:

v фосфатидилхолин (ФХ);

v фосфатидилэтаноламин (ФЭ);

v фосфатидилсерин (ФС).

 

Наряду с другими липидами они упакованы в бислой, состоящий из двух листков – внутреннего и наружного.

Важной особенностью мембран является асимметрия бислоя – в наружном листке, контактирующем с кровью, преобладает фосфатидилхолин, в котором имеется положительный заряд холина и отрицательный фосфата. Т.е. нет заряда, и адсорбции белков не происходит.

Фосфатидилсерины и фосфатидилэтаноламины располагаются преимущественно во внутреннем листке бислоя мембраны, а их полярные головки несут два отрицательных заряда и один положительный, т.е. содержат свободную, отрицательно заряженную аминогруппу.

Такая асимметрия поддерживается сохраняющейся различной концентрацией ионов Са²⁺ в клетках и межклеточной жидкости.