Митохондриальные заболевания
характеризуются выраженным разнообразием симптомов. Поскольку самые энергозависимые системы - мышечная и нервная системы, они поражаются в первую очередь, поэтому развиваются наиболее характерные симтомы.
Симптомы поражения мышечной системы: миопатический синдром и мышечная гипотония - слабость и атрофия мышц, снижение мышечного тонуса, мышечные боли и спазмы (крампи), у детей развиваются нарушения мышечной деятельности (после физических нагрузок могут появиться боли и слабость в мышцах, головная боль и рвота)
.
Симптомы поражения нервной системы: задержка психомоторного развития, регресс приобретённых навыков, различные типы судорог (тонико-клонические, миоклонические), респираторный или нейродистресс-синдромы (периодические апноэ и тахипноэ), повторные коматозные состояния, сопровождающиеся ацидозом крови и увеличением концентрации кетоновых тел, нарушение походки (мозжечковая атаксия), у детей старшего возраста инсультоподобные эпизоды, головные боли, головокружение, периферические нейропатии, атетоз.
Симптомы поражения органов чувств: органа зрения (глазодвигательные расстройства (птоз, наружная офтальмоплегия); атрофия зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки, катаракта, помутнение роговицы; у детей старшего возраста - гемианопсия (дефект поля зрения), органа слуха (нейросенсорная глухота или снижение слуха).
Симптомы поражения внутренних органов и систем.
Сердца: кардиомиопатия (дилятационная или гипетрофическая кардиомиопатия), различные блокады сердца (поражение проводящей системы сердца).
Печени: гепатомегалия или увеличение печени с нарушением её функций вплоть до развития печёночной недостаточности.
|
|
Почек: тубулярные расстройства по типу синдрома Де-Тони-Дебре-Фанкони (повышенная экскреция глюкозы, аминокислот и фосфатов).
ЖКТ: повторные приступы рвоты, диарея с дисфункцией поджелудочной железы; целиакоподобный синдром
.
Системы крови: панцитопения, макроцитарная анемия.
Эндокринной системы: задержка роста, нарушение полового развития, гипогликемия, сахарный и несахарный диабет, гипоталамо-гипофизарный синдром с дефицитом СТГ, дисфункция щитовидной железы, гипотиреоз, гиперпаратиреоз, гиперальдостеронизм.
Таким образом, при митохондриальной патологии в патологический процесс вовлекается большое число органов и систем. Опыт показывает, что среди клинических симптомов наибольшее значение имеют плохая переносимость мышечной нагрузки, нарушение движения глаз (птоз, офтальмоплегия), кардиомиопатия, инсультоподобные приступы, пигментный ретинит. Появление этих признаков требует проведения углублённого обследования с использованием лабораторных методов для исключения митохондриальной патологии.
Механизмы возникновения митохондриальных заболеваний
Повреждение митохондрий в основном возникает из-за воздействия реактивных форм кислорода (РФК).В настоящее время считают, что большинство РФК образуется комплексами I и III, вероятно, вследствие высвобождения электронов под воздействием НАД-Н и ФАД-Н в ЦПЭ. Митохондрии используют приблизительно 85% кислорода, потребляемого клеткой, в процессе образования АТФ. В ходе нормального процесса ОФ от 0.4% до 4.0% всего употребляемого кислорода преобразуется в митохондриях в супероксидные радикалы (О2-)
|
|
В митохондриях элементами, которые особенно подвержены воздействию свободных радикалов, являются липиды, белки, окислительно-восстановительные ферменты и мтДНК. Прямое повреждение митохондриальных белков снижает их аффинность к субстратам или коферментам и таким образом нарушают их функцию. Проблема осложняется тем, что если повреждение митохондрии произошло, то функция митохондрии может быть скомпрометирована увеличением потребностей клетки для процессов репарации энергии.Митохондриальная дисфункция может привести к цепному процессу, при котором митохондриальное повреждение влечет за собой дополнительное повреждение.
Комплекс I особенно чувствителен к воздействию оксида азота (NO). У животных, которым вводили природные и синтетические антагонисты комплекса I, как правило, наблюдается гибель нейронов. Нарушение функции комплекса I было ассоциировано с наследственной оптической нейропатией Лебера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными состояниями
Гипергликемия индуцирует образование супероксида в митохондриях эндотелиальными клетками, который является важным медиатором диабетических осложнений, таких как сердечно- сосудистые заболевания.Образование супероксида в эндотелии также способствует развитию атеросклероза, гипертензии, сердечной недостаточности, старения, сепсиса, ишемически- реперфузионных повреждений и гиперхолестеринемии
Медиаторы воспаления, такие как фактор некроза опухолей α (ФНОα) in vitro были связаны с митохондриальной дисфункцией и повышали образование ФРК. В модели застойной сердечной недостаточности добавление ФНОα к культуре кардиомиоцитов повышало образование РФК и гипертрофию миоцитов. ФНОα вызывает митохондриальную дисфункцию путем восстановления активности комплекса III в ЦПЭ, увеличивая образование РФК и повреждение мтДНК.
|
|
Дефицит питательных веществ или их избыток также может привести к митохондриальной дисфункции. Витамины, минералы и другие метаболиты работают как необходимые кофакторы для синтеза и функционирования митохондриальных ферментов и других составляющих, которые поддерживают функцию митохондрий, и диета с недостатком микрокомпонентов может ускорять старение митохондрий и способствовать нейродегенерации. Например, ферменты участвующие в цепи синтеза гемма, требуют достаточных количеств пиридоксина, железа, меди, цинка и рибофлавина. Недостаток питательных веществ, необходимых для каких- либо компонентов цикла ТКК или ЦПЭ, может привести к увеличению образования свободных радикалов и повреждению мтДНК.
Хорошо известно, что недостаток питательных веществ является широко распространенной причиной патогенеза многих заболеваний и является главным предметом спора в здравоохранении. Недостаток железа главным посредником в развитии общего груза заболеваний, затрагивающих приблизительно 2 миллиарда людей, преимущественно женщин и детей [60, 61]. Это наиболее распространенный тип дефицита питательных веществ. Низкий статус содержания железа снижает активность митохондрий путем выключения комплекса IV и увеличения оксидативного стресса [62]. Механизмы, лежащие в основе процесса влияния дефицита питательных веществ (и в некоторых случаях избыток, как при перегрузке железом) на возникновение, развитие и прогрессирование заболеваний, возникающих вследствие нарушения митохондриальных функций, к настоящему времени уже изучены.
Классификация митохондриальных болезней
Единой классификации митохондриальных заболеваний не существует из-за неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию и патогенез. Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный белок митохондриальной или ядерной ДНК.
На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наследственных болезней.
Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК:
1 дефекты транспортных субстратов;
2 дефекты субстратов утилизации;
3 дефекты ферментов цикла Кребса;
4 нарушение окислительного фосфорилирования;
5 нарушения в дыхательной цепи;. о дефекты импортации белков.
6 Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК:
7 спорадические мутации;
8 точковые мутации структурных генов;
9 точковые мутации синтетических генов.
10 Митохондриальные болезни, связанные с нарушением межгеномных сигнальных эффектов:
11 множественные делеции митохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу;
12 деплеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу.
Выделяют также приобретённые митохондриальные болезни, связанные с воздействием токсинов, лекарств, старения.
К настоящему времени достаточно хорошо изучен патогенез митохондриальных болезней. В виде схемы его можно представить поэтапно следующим образом: транспорт субстратов, их окисление, цикл Кребса, функционирование дыхательной цепи, сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Транспорт субстратов осуществляется с помощью специальных транспортных белков - транслоказ, которые переносят дикарбоновые кислоты, АТФ, АДФ, ионы кальция, глутамат и др. Основные субстраты митохондрий - пируват и жирные кислоты, транспорт которых обеспечивает карнитин-пальмитоил-трансфераза и карнитин.
Окисление субстратов происходит при участии ферментов пируватдегидрогеназного комплекса, состоящего из 3 ферментов: пируватдегидрогеназы, липоат-ацетилтрансферазы и липоамид-дегидрогеназы с образованием ацетил-КоА, который включается в цикл Кребса. Утилизация жирных кислот происходит поэтапно в процессе бета-окисления. В ходе этих реакций образующиеся электроны переносятся в дыхательную цепь митохондрий. Полное разложение пирувата осуществляется в цикле Кребса, в результате которого образуются молекулы NAD и FAD, передающие свои электроны в дыхательную цепь. Последнюю образуют 5 мультиферментных комплексов, 4 из которых осуществляют транспорт электронов, а пятый катализирует синтез АТФ. Комплекс дыхательной цепи находится под двойным контролем ядерного и митохондриального геномов.
С позиций патогенеза можно выделить 3 основные группы митохондриальных заболеваний.
1 Болезни процессов окислительного фосфорилирования.
2 Болезни бета-окисления жирных кислот.
3 Дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса.