ТЕМА: «Новейшее время. Успехи в медицине ХХ век. Зарубежье»
Задание № 1. Дайте определение понятиям
УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ, эндоскопия, ангиография, контрастное вещество, донор, реципиент, трансплантация, этика, доказательная медицина, Красный крест
Задание № 2. Ответьте на вопросы
1. Создание Красного креста. Анри Дюнан.
2. Нобелевская премия в области физиологии и медицины (рассказать об одном из лауреатов).
3. Дифференциация хирургии в ХХ веке.
4. Развитие лабораторно-инструментальных методов диагностики.
5. Успехи фармакологии
Задание № 3. Познакомьтесь с материалом о взаимодействии химии и
медицины в XX в. Ответьте на вопросы и выполните задания:
1. В чем проявляются трудности синтеза новых лекарственных средств? Приведите примеры из истории медицины XX в.
2. Назовите новые группы лекарственных средств (с примерами), открытые в XX в.
3. Приведите примеры взаимодействия химии и медицины.
И.А. Леенсон
ХИМИЯ И МЕДИЦИНА В XX СТОЛЕТИИ
Одно из самых заметных достижений органического синтеза ХХ столетия – получение новых лекарственных средств. В результате многие болезни, которые раньше считались смертельными, перешли в разряд излечимых.
Синтез в лабораториях новых лекарственных средств и их последующее внедрение в медицинскую практику, вероятно, спасли от смерти на протяжении ХХ века сотни миллионов человеческих жизней. Во второй половине XIX века быстрыми темпами начала развиваться синтетическая органическая химия. Она дала людям красители, душистые вещества, лекарственные средства. Тем не менее, еще в начале ХХ века число индивидуальных химических соединений, применявшихся в качестве лекарственных средств, исчислялось единицами. Начало химиотерапии, лечению болезней с применением химических препаратов положил немецкий врач, бактериолог и биохимик Пауль Эрлих. В 1891 году он предложил применить для лечения малярии краситель метиленовый синий. Однако это соединение не могло конкурировать с природным хинином. Позже Эрлих прославился сальварсаном, «волшебной пулей» – первым эффективным средством против сифилиса.
Между синтезом нового соединения и его применением в медицине иногда проходили десятилетия. С XIX века была известна сульфаниловая кислота. Впервые ее получил еще в 1845 году французский химик Шарль Фредерик Жерар. Но только 27 лет спустя немецкий химик Герхард Домагк выяснил, что соединения этой группы убивают многие микроорганизмы, и их можно использовать для лечения ряда инфекционных заболеваний.
Первым синтетическим лечебным препаратом был азокраситель красного цвета пронтозил (красный стрептоцид), который синтезировали в 1932 году немецкие химики Фриц Митч и Йозеф Кларер. Домагк исследовал действие этого препарата на множестве мышей, получивших десятикратную смертельную дозу культуры гемолитического стрептококка. Эффект был поразительным: все мыши остались живы, тогда как в контрольной группе все погибли. Это было первое в мире лекарственное средство, давшее такие прекрасные результаты. Необходимо было провести испытание на людях. Именно в это время маленькая дочь Домагка ка уколола себе палец. В ранку попала инфекция, образовался нарыв, и началось заражение крови. И Домагк решился испытать на дочери пронтозил. Результат не заставил себя ждать: нарыв прошел, девочка выздоровела. Средство помогало также при воспалении легких, при некоторых других болезнях. В 1939 году Домагку за открытие первого антибактериального препарата была присуждена Но-белевская премия по физиологии и медицине.
В конце 1935 года было показано: пронтозил действует не сам по себе. Лечебный эффект, как это нередко бывает, оказывает продукт его распада в организме – известный еще с 1908 года сульфаниламид. Его назвали белым стрептоцидом. С тех пор было синтезировано более 20 тыс. производных сульфаниламида, из которых в медицине используется лишь несколько десятков. В числе самых известных: стрептоцид, сульфадимезин, этазол, сульфадиметоксин, фталазол, сульгин, бисептол.
Но синтетические лекарственные средства позволяют бороться не только с бактериальными инфекциями. После открытия транквилизирующего (нейролептического) действия элениума появились десятки близких по структуре соединений, составивших большую группу транквилизаторов (нозепам, лоразепам, феназепам, тетразепам и др.).
Во многом благодаря лекарственным средствам средняя продолжительность жизни в промышленно развитых странах за последнее столетие удвоилась. Так, в Германии смертность от пневмонии, которая в 1936 году составляла 165 на 100 тысяч населения, снизилась к 1985 году в результате применения сульфаниламидных препаратов в десять раз, смертность от туберкулеза с 1930 по 1985 годы уменьшилась благодаря антитуберкулезным препаратам в сто раз. В США только за период с 1965 по 1996 годы удалось снизить смертность от ревматизма, атеросклероза, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в четыре – шесть раз.
Трудности поиска
Между химическим строением лекарственного средства и его биологическим действием нет однозначной связи. Иногда малейшие изменения структуры молекулы приводят к полному исчезновению или сильному изменению биологической активности. И, наоборот, нередко почти одинаковая активность наблюдается у веществ совершенно разной химической природы. Например, если в молекуле морфина, анальгетика и наркотика, заменить атом водорода в одной из гидроксильных групп на метильную группу СН3, то получится сравнительно безвредное вещество кодеин. А если оба атома водорода в гидроксильных группах заменить на две ацетильные группы СН3СО, получится молекула сильнейшего наркотика героина.
Природный алкалоид кокаин раньше применяли для местного обезболивания. Однако кокаин обладает вредным побочным действием, поэтому в медицинской практике его заменили синтетическим аналогом, который назвали новокаином (то есть «новым кокаином»). Эти молекулы совершенно различны по своей структуре.
Новый фармацевтический препарат получается лишь в одном случае из 25 тысяч, если действовать методом проб и ошибок. Но есть и иной принцип, который может привести к цели быстрее. Это целенаправленный синтез, включающий и накопленные за много десятилетий знания, и собственный опыт, и интуицию исследователя. Опытный специалист, взглянув на структурную формулу, с высокой достоверностью скажет, какого действия следует ожидать от этого соединения –сосудорасширяющего или, скажем, обезболивающего. Известно, какие группы и радикалы усиливают эффект, какие – ослабляют. И, тем не менее, введение в практику каждого нового фармакологического препарата требует огромных усилий множества исследователей, химиков, биологов, врачей, фармакологов; поиском новых лекарственных средств занимаются в крупнейших научных центрах во всем
мире. Потому-то новые лекарства зачастую так дороги.
Кое-что про антибиотики
Когда говорят «антибиотик», чаще всего вспоминают пенициллин. Его открытие в середине ХХ века знаменовало собой новую эпоху в борьбе с болезнетворными микроорганизмами. Однако мало кто знает, что еще в начале 70-х годов XIX века врач В. А. Манасеин и дерматолог А. Г. Полотебнов установили антибактериальные и лечебные свойства зеленой плесени. Но несовершенство химических методов не позволило в то время выделить из плесени действующее начало. В 1928 году шотландский биохимик Александер Флеминг (он приобрел известность еще в 1922 году благодаря открытию фермента лизоцима) заметил, что оставленная им на несколько дней культура стафилококковых бактерий покрылась плесенью. Вместо того чтобы выбросить препарат, Флеминг начал его разглядывать: он заметил, что вокруг каждого пятнышка плесени располагаются чистые
области, где культура бактерий исчезла. Он понял, что в этих областях присутствует какое-то вещество, выделяемое плесневыми грибами, которое обладает сильным антибактериальным действием.
Так Флеминг открыл пенициллин. Это название происходит от рода грибов Penicillum (их около 250 видов). Флеминг использовал активный раствор пенициллина для лечения ран, но выделить действующее начало в чистом виде ему тогда не удалось: антибиотик быстро терял свои свойства при любых попытках его выделения и очистки.
Чистый препарат получил лишь десятилетие спустя английский биохимик Эрнст Борис Чейн, немец по происхождению, эмигрировавший из Германии в 1933 году. Он применил необычную для того времени методику: водный раствор препарата был заморожен до -40 °C, и при этой температуре из него в вакууме испарился лед. Полученные таким способом кристаллы пенициллина оказались стойкими и сохраняли свое действие в течение длительного времени.
Исследовал терапевтические свойства очищенного пенициллина и впервые применил его в лечебных целях английский патолог австралийского происхождения Говард Уолтер Флори. В 1945 году Флеминг, Чейн и Флори получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
В СССР исследования микробиолога Зинаиды Виссарионовны Ермолье-
вой увенчались в 1942 году выделением пенициллина из плесени Penicillum
crustorum. После войны по разработанному Ермольевой методу было организовано производство пенициллина. Ермольева также первой получила отечественный стрептомицин (в 1947 году), интерферон.
В годы войны в работу включился американский микробиолог Зельман Ваксман. С помощью разработанных им методов он предпринял поиск микроорганизмов, вырабатывающих антибиотики (именно он ввел в употребление термин «антибиотик», от греческого слова bios – жизнь и приставки anti, означающей «противодействие»). В 1943 году он выделил из актиномицетов вида Streptomyces griseus новый антибиотик стрептомицин, который обладал широким спектром антимикробного действия. Этот препарат оказался весьма эффективным в отношении микобактерий туберкулеза, а также большинства грамотрицательных и не которых грамположительных микроорганизмов. Стрептомицином лечили бруцел-
лез, чуму, другие тяжелые болезни, против которых до этого не существовало специфических средств терапии. Особенно впечатляющим было действие стрептомицина на больных туберкулезным менингитом, который ранее в 100 % случаев заканчивался смертью больного в течение 20 дней.
В 1942 году из культуры бактерий, обитающих на огородных почвах Подмосковья, Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражниковой был выделен первый оригинальный отечественный антибиотик, который назвали грамицидином С. Чтобы установить его строение, необходимо было серьезное химическое исследование. В рамках тогдашнего сотрудничества союзников Минздрав СССР в 1944 году передал образец нового антибиотика в Листеровский медицинский институт (Лондон). Там им занялся известный биохимик Ричард Синг. Среди тех, кто занимался анализом кристаллической структуры грамицидина С, была Маргарет Тэтчер, будущий премьер-министр Великобритании, незадолго до этого защитившая диссертацию по химии.
Поскольку микроорганизмы вырабатывают устойчивость к антибиотикам, приходится постоянно изыскивать все новые препараты, модифицировать их или полностью синтезировать (так называемые полусинтетические и синтетические антибиотики). В настоящее время описано более шести тысяч только природных антибиотиков различного происхождения (из бактерий, грибов и актиномицетов). Однако широко применяется только сотая их часть. Кроме них известно более 100 тысяч (!) полусинтетических антибиотиков, однако лишь немногие из них обладают всем комплексом нужных свойств. При определении их эффективности
учитывают не только антимикробную активность, но и скорость развития резистентности к ним микроорганизмов, степень проникновения действующего вещества в очаги поражения, возможность создания и поддержания в течение необходимого времени терапевтических, но безопасных концентраций в тканях больного и т. д.
Большинство антибиотиков получают микробиологическим синтезом с помощью специально разработанных питательных сред. Основные их производители – грибы актиномицеты, плесневые грибы и бактерии. Природные антибиотики, в том числе бензилпенициллин, цефалоспорин, рифамицин, используют, главным образом, для получения полусинтетических производных. Чисто синтетических антибиотиков немного. К ним относится широко известный левомицетин. Вероятно, в будущем новые антибиотики с заранее заданными свойствами станут созда-вать в основном методами генной инженерии.
Задание № 4. Прочитайте статью «Экзамен для таблетки» (о принципах доказательной медицины). Ответьте на вопросы:
1. В чем состоят задачи и методика клинических исследований в рам-ках доказательной медицины? Перечислите основные этапы клинических
испытаний лекарственных средств или методов лечения.
2. Почему крупные фармацевтические компании сами осуществляют
финансирование клинических испытаний лекарств?
3. Изложите задачи и содержание деятельности международного Кок-
рановского сотрудничества.
Б. Жуков
ЭКЗАМЕН ДЛЯ ТАБЛЕТКИ
(О ПРИНЦИПАХ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ)
Отличи леченого
На пути любой медицинской новинки стоит древний парадокс. Врач не может лечить больного средством, действие которого неизвестно: ведь оно может причинить вред, а это будет нарушением главного из врачебных правил. Но узнать, как действует данное средство, можно только одним способом: применив его для лечения. Никакие теоретические соображения, никакие опыты на животных не гарантируют, что данное средство поможет больному человеку.
Строгого решения этого парадокса не существует, на практике ответом на него является процедура клинических испытаний. На первой фазе новинку (за исключением некоторых классов лекарств: химиотерапевтических, антиретровирусных и т. д.) проверяют на небольшой группе здоровых добровольцев: целью этого этапа является проверка безопасности воздействия. Если речь идет о новом лекарстве, то уточняются также характеристики его обмена в организме: всасывание, расщепление и т. д. Разумеется, все это уже изучалось на животных, но физиология и биохимия каждого вида имеет особенности, и никогда нельзя быть уверенным, что в данном случае они не окажутся решающими. Кроме того, но вый препарат или метод может давать неожиданный результат при сочетании, например, с никотином или алкоголем. Наконец, бывают побочные эффекты, заметить которые на животных невозможно: ни одна собака не скажет, что препарат вызывает у нее галлюцинации или блокирует способность читать.
В зависимости от назначения изучаемого средства критерии безопасности могут быть различны. Потенциальному противоопухолевому лекарству простят и тошноту, и выпадение волос, и угнетение иммунной системы – лишь бы его основное действие оказалось мощным. В то же время любого из перечисленных эффектов будет достаточно, чтобы снять с «пробега» средство от импотенции, запора или аллергического насморка, даже если в своей основной роли препарат творит чудеса.
Вторая фаза клинических испытаний проводится тоже на небольшой группе, но уже больных. Ее задача – выяснить, помогает ли вообще новое средство при данном заболевании, и приблизительно определить оптимальный режим применения: длительность курса, дозировки и т. д. Казалось бы, эта задача проста: посмотреть – подействует или нет.
Однако в отличие от чудесных исцелений реальные медицинские вмешательства практически никогда не приводят к полному выздоровлению всех больных. Уж на что универсальным и радикальным средством казались антибиотики, но даже в годы их победного шествия врачи сталкивались со случаями, когда применение не давало эффекта. Болезни, с которыми имеет дело современная медицина, – сложные процессы, изменяемые множеством факторов. Прогресс в их лечении выражается в улучшении состояния. Лучшие на сегодня средства лечения СПИДа не обещают больным полного избавления от болезни – они лишь позволяют надеяться, что с нею человек проживет почти столько же, сколько прожил бы без нее.
С другой стороны, состояние больного может измениться и независимо от лечения. С некоторыми болезнями организм справляется сам. Течение других носит циклический характер: обострения сменяются ремиссиями. Многое зависит от состояния больного, его веры в выздоровление, образа жизни. Поэтому при применении новых методов лечения картинка чаще всего получается пестрая: у одних улучшение явное, у других – едва заметное, у третьих нет никакого, а кому-то даже стало хуже. И самое главное – непонятно, какую роль сыграло во всем этом исследуемое воздействие и как это можно выяснить.
Метод против принципа
Принципиальный ответ на этот вопрос дал в конце 30-х годов английский статистик Брэдфорд Хилл, предложивший методику «рандомизированных контролируемых испытаний». Чтобы получить доказательства действенности того или иного вмешательства, нужно разделить больных на две группы – опытную и контрольную. То, в какую из них попадет конкретный больной, должен решать случай (по-английски «случайный» – random; отсюда и название «рандомизированные»).
Контрольная группа должна подвергаться тем же воздействиям, что и основная, кроме самого исследуемого вмешательства: скажем, если изучаемое вещество вводят шприцом, то и больным из контрольной группы делают уколы – того же объема и с той же частотой, но не содержащие препарата. При этом идеальным считается так называемый двойной слепой метод, когда ни больные, ни проводящий испытания врач не знают, какая группа опытная, а какая – контрольная.
Состояние больных в обеих группах должно быть выражено количественными показателями, разница между которыми оценивается методами математической статистики.
Разделение больных на опытную и контрольную группы позволяет сгладить индивидуальные особенности течения болезни и выявить именно результат применяемого лечения. Но вся история экспериментальной медицины показывает: если оставить это разделение на усмотрение врача, то он может сознательно или бессознательно отобрать в опытную группу больных с лучшим прогнозом, без дополнительных заболеваний, более дисциплинированных и обязательных. Случайное же распределение позволяет сделать обе группы более однородными по всем показателям: как изучаемым в исследовании, так и тем, влияния которых никто не может предвидеть. Ту же самую цель – исключить все иные объяснения разницы в результатах, кроме влияния нового средства, – преследует и двойной слепой метод (освобождающий результаты испытаний от влияния больных или врача-исследователя), и статистическая обработка данных, позволяющая убедиться, что они не могут быть объяснены влиянием случайности.
Новое средство должно не просто помогать от данного заболевания, но помогать лучше, чем уже существующие. Или не уступая им в эффективности, превосходить в чем-то другом: дешевизне, безопасности, простоте и удобстве применения, отсутствии побочных эффектов и т. д. И потому на решающей, третьей фазе клинических испытаний новое средство сравнивают обычно не с нулем, а с «золотым стандартом» – лучшим известным лечением данной болезни. А плацебо-контроль, как правило, используют на второй фазе (когда, как говорилось выше, нужно убедиться в принципиальной действенности средства), на небольших группах больных.
Дорогое удовольствие
Первое подобное исследование было проведено в 1948 году – это были клинические испытания антибиотика стрептомицина в качестве средства против туберкулеза. Еще долго после этого они оставались, скорее, методом научного исследования, чем стандартом практической медицины: такие исследования сложны, дороги, требуют большой тщательности. Кроме того, они плохо уживались с традиционным клиническим мышлением, ориентированным на индивидуальные особенности больного и конкретной картины болезни и недоверчиво относившимся к статистическим методам. Однако сегодня лекарство или метод лечения, испытания которых не соответствуют критериям «рандомизированного контролируемого исследования», не имеют шансов войти в арсенал европейских и американских врачей. Между тем, США и Евросоюз составляют три четверти
мирового медико-фармацевтического рынка, и основные мировые производители лекарств ориентированы, прежде всего, на их правила.
Соответствовать этим критериям – дело не только дорогое, но и хлопотное. Для третьей фазы клинических испытаний нужны как минимум многие сотни, а лучше – тысячи участников: на этой фазе новое лечение сравнивается с заведомо эффективным. Отличия могут быть невелики, но когда речь идет о лечении, назначаемом по жизненным показаниям, то даже небольшое повышение эффективности стоит свеч. Например, клинические испытания поставили точку в более чем столетнем споре медиков о том, что лучше помогает преодолеть последствия большой потери жидкости (при ожоге, травме и т. п.): введение раствора альбумина или солевых растворов. Оказалось, что при введении альбумина вероятность смерти больного чуть выше. Разница составляет менее 6 %, но в масштабах одной только Англии это означало около трех тысяч «лишних» смертей в год. Число больных, страдающих данным заболеванием, в принципе ограничено.
Далеко не все могут быть включены в исследование по объективным критериям
(характер течения болезни, отсутствие дополнительных патологий и т. д.). Поэтому нужного числа испытуемых в стране, где подана заявка на регистрацию нового средства, может не найтись. А клинические испытания – и так дело не быстрое: скажем, при исследовании противораковых средств или методов лечения стенокардии одним из важнейших показателей является «пятилетняя летальность». Поэтому клинические испытания могут проводиться как в той стране, где подана заявка на регистрацию нового средства, так и за ее пределами.
«Участие наших клиник в испытаниях означает, что одни больные получат «лечение завтрашнего дня», а другие – лучшее на сегодня лечение. И это ничего не будет стоить ни им, ни клинике, ни бюджету. В ряде случаев у нас просто нет другого способа дать самое современное лечение такому количеству больных», – говорит заведующая отделением химиотерапии Российского онкологического центра РАМН Вера Горбунова.
Второй урожай знаний
Несмотря на длительность и дороговизну рандомизированных контро-
лируемых испытаний, число их уже к началу 1970-х годов измерялось сотнями тысяч. В 1972 году английский эпидемиолог Арчи Кокран предложил обобщить результаты всех подобных исследований, дабы понять, что в медицинской науке известно точно, а что лишь предполагается. Кокран начал этот труд и разработал для него специальную форму – систематический обзор. Через четыре года после смерти Кокрана в 1992 году в Оксфорде был создан Кокрановский центр, а еще через полгода было учреждено международное Кокрановское сотрудничество. Его члены подготовили около тысячи систематических обзоров, обобщающих данные примерно 200 тысяч отдельных исследований. Результаты этой общедоступной компьютерной базы данных).
Обнаружилось, что если тема исследований четкая и конкретная, а условия проведения однотипны, то полученные данные можно объединить, и тогда достоверность и «разрешающая способность» (возможность заметить даже небольшой по величине эффект) резко возрастают. Такая методика, получившая название «мета-анализ», позволяет получать новые достоверные данные, не проводя новых исследований. Причем эти данные оказываются порой неожиданными. Выяснилось, например, что введение антиаритмических препаратов не снижает риска внезапной смерти послеинфарктных больных (ради чего они, собственно, и применялись), но наоборот, увеличивает его. И что множество людей, страдающих аллергией на пылевых клещей, зря тратили время на частую смену подушек – заметного влияния на их самочувствие это не оказывает. Не нашла подтверждения и знаменитая идея Лайнуса Полинга о профилактике и лечении гриппаударными дозами витамина С.
Кокрановское сотрудничество старается вовлекать в оборот и неопубликованные данные о проведенных исследованиях и предлагает своим членам заранее регистрировать затеваемые клинические испытания – чтобы потом их результаты, каковы бы они ни были, не могли миновать публикации. Дело в том, что новые лекарства испытываются на деньги фирм-разработчиков: если препарат оправдал ожидания, результаты испытаний публикуются, если же он неэффективен или вреден, – фирма делает вид, что не было ни испытаний, ни разработки. Между тем, отрицательный результат – тоже важное знание, его учет заставляет порой пересмотреть конечный вывод.
К началу 90-х идеология и методика рандомизированных контролируемых исследований и обобщения их результатов оформились в особое направление медицинской науки, получившее имя «доказательной медицины». По сути дела, речьидет о попытке окончательно поставить древнее искусство врачевания на строгонаучную основу.
Задание № 5. Познакомьтесь с историей создания Международного Ко-митета Красного Креста. Выполните задания и ответьте на вопросы:
1. Когда и каким образом был организован Международный Коми-
тет Красного Креста? В чем состояло содержание Первой Женевской
конвенции?
2. Какие функции выполнял Международный Комитет Красного Крес-
та в годы Первой и Второй мировых войн?
3. Найдите информацию о деятельности Международного Комитета
Красного Креста в настоящее время. Какие программы он реализует сегодня и где?