В 1994 году была создана линия экспериментальных животных - мышей, у которых был заблокирован ген кодирующий NOS. Гистологические исследования позволили выявить выраженные контрактурные изменения и гиперторофию пилорического отдела, а функциональные изменения создавали картину, наблюдаемую в клинике пилоростеноза. Возникло предположение о роли NО - дефицита в развитии пилоростеноза. Действительно, вскоре было обнаружено, что у пациентов с пилоростенозом в нейронах мышечного сплетения отсутствует NOS. В нескольких лабораториях было доказано, что нормальная релаксация мышц желудка может быть блокирована ингибиторами NO2. И напротив, непосредственное введение оксида азота в кишку имитирует действие нервной стимуляции. Таким образом, предполагается следующая картина участия оксида азота в регуляции моторики ЖКТ (рис. 2)
Рис 2. Участие NO в регуляции моторике ЖКТ.
Стимуляция нейрональной активности сопровождается повышением активности NO2 и выделением оксида азота, который проникает в мышечный слой и активирует гуанилатциклазу. Это приводит к увеличению содержания гуанозинмонофосфата и расслаблению мышц. Кроме того, физиологическим регулятором перистальтики ЖКТ служит также бактериальная флора кишечника.
Регуляция моторики пищевода остается актуальной и до конца нерешенной проблемой гастроэнтерологии. И здесь NO играет немаловажную роль. Wills S. и соавт.,1994 получили интересные результаты при изучении роли NO в регуляции моторики пищевода. Введение донора NO молсиндомина уменьшало базальное давление в нижнем пищеводном сфинктере. Внутривенное введение больших доз нитроглицерина —100-200 мкг/(кг в час) больным с диффузным спазмом пищевода восстанавливало его нормальное перистальтическое сокращение, что доказывало связь данной патологии с нарушением синтеза эндогенного NO.
Трудно переоценить роль NO в регуляции желудочного кровотока. Исследования в этой области позволили сделать вывод о том, что в сосудистом русле желудка, как и любого другого органа, имеется некоторый базальный уровень непрерывной секреции NO, который оказывает вазодилятирующее действие. Опыты с холецистокинином и прямой электрической стимуляцией вагуса показали, что NO опосредует вагусную дилятацию сосудов желудка. При применении ассоциированного с геном кальцитонина пептида и капсаицина оказалось, что их вазодилятирующий эффект также опосредован действием NO. При внутрижелудочном введении соляной кислоты синтез NO увеличивает кровоснабжение слизистой оболочки. Этот механизм защищает слизистую оболочку при усилении обратной диффузии ионов водорода в случае нарушения слизистого барьера. Важно отметить, что именно через NO, как вторичного посредника, обеспечиваются вазодилятаторные эффекты блуждающего нерва и многих других вазоактивных веществ.
В последние годы получено множество убедительных данных, доказывающих участие оксида азота в гастропротекции ведь именно NO опосредует гастропротекторные эффекты гастрина, морфина. Одним из важных механизмов действия этих препаратов является улучшение кровоснабжения желудка через рилизинг NO.
Доноры NO ускоряют заживление ацетатных язв. Угнетение синтеза NO усиливает этаноловое повреждение желудка и ослабляет гастропротекторное действие простагландина Е2 и капсаицина. И это вполне объяснимо: ведь улучшение кровоснабжения - одно из ключевых звеньев гастропротеции, а NO — основное звено в механизме вазодилятации вызванной этанолом.
Но не столь интересна была бы молекула NO, будь она исключительно положительным персонажем. NO может быть плейотропным агрессивным фактором за счет своей способности при определенных условиях угнетать циклооксигеназу, усиливать цитотоксичность перекиси водорода при поражении слизистой оболочки желудка, выступать одним из патогенетических факторов развития колита, инициировать апоптоз гепатоцитов при острых и хронических активных вирусных гепатитах, гепатоцеллюлярной карциноме, алкогольных поражениях и при отторжении трансплантированной печени. Все эти нежелательные эффекты опосредованы активацией индуцибельной NOS и чрезмерной выработкой NO, при которой проявляется цитотоксический эффект оксида азота. Именно поэтому усилия фармакологов направлены на поиск избирательных ингибиторов NOS-2.
В целом исследование роли NO в регуляции функций ЖКТ представляет собой перспективное и увлекательное направление, способное обеспечить прогресс в практической гастроэнтерологии [3].