Лечение артериальной гипертонии: диуретики
Профессор Ж.Д. Кобалава, Российский Университет дружбы народов, Москва
Несмотря на почти полувековую историю клинического применения и появление многочисленных новых классов антигипертензивных средств, диуретики уверенно сохраняют свои позиции в иерархии современных средств для длительного лечения артериальной гипертонии (АГ).
Механизм действия диуретиков
Дефект экскреции натрия с почками рассматривается как один из базовых механизмов АГ. Почка на любое повышение артериального давления (АД) реагирует увеличением экскреции натрия и воды для возвращения его к нормальным цифрам. У лиц с АГ кривая смещена в сторону более высокого АД, что означает необходимость более высокого уровня АД для эффективного натрийуреза. Если функция почек нарушена, то для эффективного натрийуреза требуется очень существенное повышение АД.
По определению, диуретики являются классом препаратов, увеличивающих количество выделяемой мочи. Но в клинической практике важнее их свойство вызывать отрицательный баланс натрия. Имеются убедительные данные о существенной роли натрия в становлении и закреплении АГ. К их числу относятся: повышение содержания натрия в стенке сосудов и эритроцитах у лиц с АГ; низкая распространенность АГ и отсутствие повышения АД с возрастом в популяциях с низким потреблением соли; возрастное повышение АД, коррелирующее с потреблением натрия в других популяциях; снижение АД у большинства пациентов при ограничении натрия и длительном приеме салуретиков; устойчивая ассоциация между солечувствительностью и инсулинорезистентностью; положительная связь между солечувствительностью и частотой сердечно-сосудистых осложнений [1]. Вышеперечисленные данные делают особенно привлекательным, по крайней мере с теоретических позиций, применение диуретиков у пожилых пациентов и пациентов с метаболическим вариантом АГ, патогенетической основой которого является инсулинорезистентность/гиперинсулинемия [2].
|
|
Первоначально диуретики снижают АД за счет увеличения экскреции натрия, уменьшения объема плазмы, внеклеточной жидкости и сердечного выброса. Через 6–8 нед диуретический эффект постепенно ослабевает, а сердечный выброс нормализуется. Это объясняется повышением концентрации ренина и альдостерона в крови, которые предотвращают дальнейшую потерю жидкости. Помимо диуретических механизмов, в реализации гипотензивного действия принимают участие и так называемые недиуретические механизмы. Они проявляются, по-видимому, при назначении субклинических доз традиционных (тиазидных) диуретиков и заключаются в сосудорасширяющем действии, вероятно за счет влияния на содержание внутриклеточного натрия. Важно отметить, что современный этап характеризуется смещением акцента с диуретических эффектов на недиуретические, которые собственно и определяют долговременную эффективность и истинную клиническую ценность диуретиков. Недиуретические механизмы наиболее полно изучены в отношении диуретика со свойствами периферического вазодилататора индапамида. Индапамид вызывает вазодилатирующий эффект вследствие уменьшения поступления в клетку ионов кальция, кроме того, как предполагается, увеличивает локальный синтез вазодилатирующих простагландинов.
|
|
Препараты и дозы
Для лечения АГ применяются следующие группы диуретиков (табл. 1): тиазидные, тиазидоподобные (индапамид, хлорталидон, ксипамид), петлевые и калийсберегающие диуретики (антагонисты альдостерона и ингибиторы тубулярной секреции калия).
Первоначально тиазидные диуретики были внедрены в клиническую практику для устранения отеков, связанных с сердечной и почечной недостаточностью. Так как в этих ситуациях дозозависимый эффект был отчетливым и клинически значимым, это привело к использованию препарата и для лечения АГ в таких же высоких дозах. Однако в ходе дальнейших исследований у лиц с АГ было установлено, что использование доз более 25 мг не приводит к дальнейшему снижению АД, а лишь увеличивает количество побочных эффектов. Результаты клинических исследований у пожилых лиц SHEP, STOP-HYPERTENSION, MRC продемонстрировали эффективность еще более низких доз как для снижения АД, так и для снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Основные фармакокинетические параметры диуретиков представлены в табл. 1. Фармакологическое действие тиазидов зависит от функционирования тубулярной секреции, поэтому при почечной недостаточности их эффективность уменьшается. Петлевые диуретики применяются в случаях снижения почечной функции. Петлевые диуретики в отличие от тиазидных вызывают кальциурию и могут использоваться при гиперкальциемии. Остеопротективное действие тиазидных диуретиков доказано при АГ в постменопаузе. При отчетливом снижении АД применение калийсберегающих диуретиков лимитируется, во-первых, их побочными эффектами (гинекомастия, гиперкалиемия, нарушение функции ЦНС), а во-вторых, современной возможностью осуществлять гораздо более эффективную блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами АПФ. В настоящее время спиронолактон редко используется при лечении АГ.
|
|
Таким образом, класс диуретиков представляется неоднородным с точки зрения следующих наиболее важных параметров:
• место и продолжительность действия;
• выраженность диуретического эффекта (петлевые>тиазиды>индапамид);
• эффективность при почечной недостаточности (петлевые>индапамид>тиазиды);
• эффективность снижения АД (индапамид>тиазиды>петлевые);
• метаболические эффекты (тиазиды>петлевые>индапамид);
• гемодинамические и гормональные регуляторные механизмы.
Результаты клинического применения
Диуретики, как подчеркнуто в новых методических рекомендациях ВОЗ/МОАГ (1999), являются одним из наиболее ценных классов антигипертензивных средств. В недавно проведенном исследовании TOMHS представители всех классов антигипертензивных средств (ацебутолол, доксазозин, амлодипин и эналаприл) показали практически одинаковый по выраженности гипотензивный эффект независимо от особенностей фармакологического действия. На фоне применения диуретиков АД снижается постепенно (за исключением фуросемида в неотложных ситуациях), полный эффект развивается через 2–4 нед регулярного приема и в большинстве случаев однократное использование, независимо от еды, обеспечивает длительный антигипертензивный эффект. Препараты этой группы могут назначаться широкому кругу больных с АГ, однако они наиболее эффективны в пожилом возрасте [3–5], особенно при изолированном повышении систолического АД и наличии сердечной недостаточности [6, 7].