Синтетические способы получения пуриновых алкалоидов отличаются более высокой экономичностью и доступностью исходного сырья. Таким сырьем является мочевая кислота. Мочевая кислота – одно из ключевых соединений в синтезе производных пурина – выполняет в организме птиц и рептилий ту же роль, что и мочевина у млекопитающих – в виде этого соединения удаляется избыток азота. Мочевая кислота вырабатывается также и в организме человека, а ее соли (ураты) откладываются в виде камней в суставах (подагра) и в почках (мочекаменная болезнь) при нарушениях в обмене веществ.
Получение исходных продуктов. Мочевую кислоту извлекают водой из экскрементов птиц (гуано), где ее количество достигает 25% или предварительно синтезируют термической конденсацией двух молекул мочевины с ацеталем (110°С).
Мочевая кислота может быть так же синтезирована из барбитуровой кислоты (синтез Фишера):
Первая стадия синтеза – нитрозирование – происходит в положение 5 с образованием нитрозопроизводного, которое изомеризуется в оксим. Оксимную группу восстанавливают в аминогруппу, и полученный амин вводят во взаимодействие с изоциановой кислотой. В результате этой реакции формируется фрагмент мочевины. Завершающая стадия процесса – дегидратация с замыканием имидазольного цикла.
В синтезе мочевой кислоты по Траубе также вначале строится пиримидиновый цикл, к которому затем пристраивается имидазольный цикл. Главное отличие синтеза Траубе от синтеза Фишера заключается в том, что уже на стадии построения гетероцикла пиримидина в положение 4 вводится аминогруппа, которая далее используется для формирования имидазольного цикла.
Итак, первая стадия синтеза – взаимодействие циануксусного эфира с мочевиной – типичный способ замыкания гетероцикла пиримидина. Далее осуществляют нитрозирование и восстановление нитрозогруппы или изомерной ей оксимной группы, что приводит к диаминопроизводному пиримидина (диаминоурацилу). Завершающая стадия синтеза – взаимодействие с мочевиной – является примером реакции переаминирования, типичной для производных мочевины и представляющей собой нуклеофильное замещение аминогруппы в молекуле мочевины на другую аминогруппу. Взаимодействие диаминоурацила, полученного по методу Траубе, с муравьиной кислотой приводит к образованию ксантина.
|
|
К пуриновым алкалоидам относятся метилированные производные ксантина. Все эти алкалоиды оказывают возбуждающее влияние на центральную нервную систему, наиболее выраженным действием обладает кофеин, в наименьшей степени – теобромин. Теофиллин сильнее стимулирует сердечную деятельность.
Синтез кофеина. Первая стадия процесса – взаимодействие мочевой кислоты с уксусным ангидридом. В результате сложной реакции происходит замещение гидроксильной группы в составе имидазольного цикла на метильную группу. Схема этой реакции включает размыкание имидазольного цикла и замену фрагмента муравьиной кислоты на фрагмент уксусной кислоты. Полученный таким образом 8-метилксантин алкилируют диметилсульфатом по обоим атомам азота в составе пиримидинового гетероцикла и одному из атомов азота имидазольного фрагмента с образованием тетраметилксантина. Для того чтобы убрать «лишнюю» метильную группу, тетраметилксантин хлорируют, причем реакция протекает селективно по метильной группе в положении 8. Образующееся трихлорметильное производное гидролизуют в карбоновую кислоту, которая при декарбоксилировании дает кофеин. Кофеин можно так же получать метилированием ксантина диметилсульфатом при рН среды 8,0 – 9,0. Ксантин получают по методу Траубе (см. выше) или действием формамида на мочевую кислоту.
|
|
Синтез теобромина. Теобромин получают метилированием ксантина диметилсульфатом в присутствии гидроксида калия и метанола при 60 - 70°С.
Синтез теофиллина. Теофиллин получают по методу Траубе с заменой, на первой стадии, мочевины на N,N – диметилмочевину.
Описание. Кофеин – белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 235 - 238°С. На воздухе выветривается, при нагревании возгоняется. Растворимость в холодной воде (1:60), легко растворим в горячей. В этаноле малорастворим.
Теобромин – белый кристаллический порошок без запаха. Практически не растворим в холодной воде, мало в горячей. В этаноле и хлороформе практически не растворим.
Теофиллин – белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 270 -274°С. Мало растворим в холодной воде, легко растворим в горячей. Мало растворим в этаноле и хлороформе.