3 группы:
1. природные – атропин, скополамин;
2. полусинтетическиепр-е этих алкалоидов – гоматропин, тропикамид (короткого дей), ипратория бромид и тиотропия бромид – четвертичные – ингаляционо при БА.;
3. синтетические – пирензепин (язв б-нь), толтеродин (недержание мочи)
метацин, апрофен, амизил.
Вещества неизбирательного действия, блокируя м1, м2 и м3-рецепторы вызывают:
· Мидриаз – за счет расслабления круговой мышцы радужной оболочки (м3). В результате уменьшается угол передней камеры глаза и ухудшается отток внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства в Шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток), и внутриглазное давление повышается. Вещества с м-холиноблокирующими свойствами противопоказаны при глаукоме!
· Паралич аккомодации – в результате расслабления ресничной мышцы (м3), что приводит к натяжению Цинновой связки, вследствие чего хрусталик уплощается, и глаз устанавливается на дальнюю точку ясного видения.
· Снижение секреции экзокринных желез (м3)
· Повышение частоты сердечных сокращений (м2)
· Облегчение атриовентрикулярной проводимости (м2)
· Снижение тонуса гладких мышц бронхов (м3)
· Снижение тонуса и моторики гладких мышц желудочно-кишечного тракта (м3)
· Снижение тонуса гладких мышц мочевого пузыря. >
Большинство м-холиноблокаторов не изменяет тонус кровеносных сосудов, т.к. сосуды не имеют парасимпатической иннервации.
Возможные показания к применению м-холиноблокаторов:
1. В офтальмологической практике для:
· исследования глазного дна
· лечения иридоциклита (для предупреждения образования спаек между радужной оболочкой и капсулой хрусталика)
· выявления истиной рефракции глаза при подборе очков
2. для подавления секреции желез при:
· гиперсаливации
· гиперацидномгастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (для уменьшения секреции HCl).
3. в кардиологии при:
· брадиаритмиях
· АВ блоке
4. в качестве бронхолитических средств при ХОБЛ
5. при коликах (болезненные спазмы гладких мышц; наиболее эффективны при кишечной колике).
6. для устранения симптомов отравления ФОС
7. в анестизиология
· для премедикации перед хирургическими операциями с целью:
а) предупреждения рефлекторной бродикардии и рефлекторного бронхоспазма(во время операции возможно развитие вагусных рефлексов)
б)снижения секреции экзокринных желез
Атропин –алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых: белладонна (красавка), белена, дурман Atropabelladonna и Daturastramonium. Рацемическая смесь левовращающего(ответственен за М-Хблокирующее действие) и правовращающего гиосциамина (сложный эфир тропина и троповой кислоты). Большинство синтетических холиноблокаторов (метацин, апрофен) относятся к сложным эфирам дифенилкарбоновых кислот. Ипратория и тиотропия бромид – эфиры тропина и синтетических ароматических кислот.
Механизм действия. Атропин является конкурентным антагонистом М-холинорецепторов. Собственно участком связывания служит карман, образованный несколькими из семи трансмембранных доменов рецептора. Взаимодействие его с анионным пунктом делает рецептор недоступным для ацетилхолина. Так как константа взаимодействия атропина с М-холинорецептором в 1000 раз больше, чем у ацетилхолина, антагонизм между атропином и ацетилхолином является односторонним. Это значит, что эффекты ацетилхолина устраняются атропином, а не наоборот. Различная чувствительность органов к атропину (см токсичность дозы) в большей степени определяется тем, какую роль играют в регуляции органов парасимпатические, интрамуральные нейроны и местные рефлексы. Тканевая чувствительность к действию мускариновых блокаторов различна:
- высокая - слюнные и потовые железы, гладкая мускулатура бронхов
- средняя - гладкая мускулатура, сердце
- низкая - париетальные клетки желудка (секреция HCl)
Фармакокинетика:
- липидорастворим и легко проходит через липидныйбислой мембран
- проникает в ЦНС (в тер дозах (0,5-1 мг) практические не влияет на ЦНС, в отличие от скополамина, у которого этот эффект выражен даже в минимальных дозах - сонливость, амнезия, утомляемость, эйфория)
- используется в офтальмологии и для лечения паркинсонизма
- быстро всасывается при введении перорально и путём закапывания в глаза
- Т1/2 = 2 часа.
Другое применение:
1).Отравление ингибиторами АЦХЭ - атропин в/в вначале 2-4 мг, затем по 2 мг каждые 5-10 минут до исчезновения мускариновых симптомов.
2).Отравления мускарином (грибами) - атропин в/в или в/м по 1-2 мг каждый час до ослабления респираторных эффектов.
3).Отравление ФОС (пестицидами) - атропин в/м или в/в по 1-2 мг каждые 20-30 минут до устранения цианоза. Продолжать введение до улучшения состояния 2 дня и более.
4).как антиаритмическое средство - атропин в/в по 0,4-1 мг каждые 2 часа по мере необходимости до максимальной дозы 2 мг.
5)Болезнь Паркинсона. В норме холинергические нейроны базальных ганглиев имеют D2-рецепторы, которые при их стимуляции дофамином ингибируют высвобождение ацетилхолина. При паркинсонизме - недостаток дофамина. И как следствие этого неконтролируемо выделяется большое количество ацетилхолина. Антихолинергические средства блокируют действие ацетилхолина и используются для лечения паркинсонизма в тех случаях, когда больные невосприимчивы к L-дофамину.
Симптомы интоксикации:
- атония кишечника и мочевого пузыря
- сухость кожи и слизистых (изменение голоса, ощущение «песка» в глазах (уменьшение секреции слезной жидкости))
- тахикардия
- расширение зрачков, фотофобия, паралич аккомодации
- повышение АД
- бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение
· повышение температуры тела (снижение секреции потовых желез) – особенно опасно для маленьких детей!
· покраснение кожи
Отравления чаще встречаются у детей при употреблении плодов ядовитых растений, например, красавки или белены. При действии токсических доз атропина наблюдается картина острого психоза (атропиновый делирий, “белены объелся”): спутанность сознания, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации. Этим нарушениям психики сопутствуют явления, обусловленные периферическим действием атропина: тахикардия, затрудняющая глотание сухость во рту; расширение зрачков, плохое видение близких предметов, сухая горячая кожа.
При попадании в организм больших доз атропина возможно последующее угнетение функции мозга и наступление комы.
Наблюдаемое при отравлении атропином психическое возбуждение обычно купируют нейролептиками (аминазином, левомепромазином), периферические токсические эффекты - капельным введением прозерина (2-3 мг прозерина растворяют в 300 мл изотонического раствора глюкозы). Делирий и кома быстро устраняются медленным в/в введением физостигмина. При выраженном возбуждении – бензодиазепины – транквилизация + предупреждение судорог. Фенотиазины противопоказаны (М-Хблокдей).
Гоматропин действует 12-16 (аналог атропина)
Скополаминагидробромид («аэрон»). Алкалоид, содержащийся в мандрагоре. Фармакологическое действие сходно с действием атропина, но обладает более сильным, чем у атропина, угнетающим действием на ЦНС, особенно на базальные ганглии и ядра вестибулярного нерва. Поэтому скополамин применяют при паркинсонизме, вестибулярных нарушениях (при синдроме укачивания), при купировании эпилептического статуса. Действие скополамина на мышцы глаза в 2-3 раза менее продолжительно (3-4 суток), чем у атропина (7-12 суток). Эффективен также в качестве противорвотного средства при укачивании (подавляет рефлекторные реакции при болезни движения – укачивании). При отравлении – возбуждение ЦНС (токсические дозы). Существует лекарственная форма - НТС, ТТС – накожная, трансдермальная терапевтическая система: пластырь с нанесенным веществом.
Применение: при премедикации. В целом так же, как и атропин.
Тропикамид синтетический препарат. Применяется в офтальмологической практике, действует коротко (4-6 часов).
Платифиллин (алкалоид растения Senecioplatiphyllus) является производным 1-метилпирролизидина. Помимо блокады м-холинорецепторов вызывает т.н. миотропное спазмолитическое действие (снижает тонус гладких мышц, воздействуя на них непосредственно), блокирует вегетативные ганглии и угнетает сосудодвигательный центр. Это приводит к снижению артериального давления, однако в современной клинической практике гипотензивное действие платифиллина не используется. По степени спазмолитического действия платифиллин уступает другим М-холиноблокаторам, но как спазмолитик перед атропином имеет то преимущество, что не вызывает сухости во рту и тахикардии.
Ипратропия бромид Применяется ингаляционно при бронхоспазмах, т.к, являясь четвертичными аммониевыми соединениями, плохо проникают через клеточные мембраны, и при ингаляционном применении мало всасываются в системный кровоток, что уменьшает побочное действие этих веществ. Дей на все подтипы М-ХР.
Тиотропий. По сравнению с вышеописанными препаратами более эффективен в качестве бронхолитика, т.к. блокирует преимущественно на м1 и м3 рецепторы, но не влияет на пресинаптические м2 рецепторы. Таким образом, не нарушается обратная отрицательная связь и не увеличивается высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель.
Неожиданным и ценным свойством этих препаратов оказалось их слабое влияние на восходящий ток слизи – нет застоя мокроты, как при атропине. В клинике оба препарата используют главным образом при ХОБЛ, т.к. они менее эффективны при БА.
Пирензепин. Трициклическое соединение (стр-но близок к имипрамину). Плохо растворяется в жирах (нет центральных эффектов). Избирательное подавление секреции HCl. Относительно избирательно блокирует М1-ХР (и М4) энтерохромафинноподобных клеток слизистой оболочки желудка, что приводит к снижению высвобождения из них гистамина – важнейшего стимулятора секреции HCl. Это приводит в избирательному подавлению секреции HCl. + блокада М1 рецепторов интрамуральныхвегет ганглиев подслизистой. Применяется при гиперацидных гастритах и язвенной болезни желудка.Телензепин.
В отличие от атропина метацин вовсе лишен центрального действия. Метацин обладает избирательным действием на бронхи. Наименее продолжительное влияние оказывают на мышцы глаза метацин и платифиллин (до 6 часов). Для расширения зрачка с диагностическими целями эти средства имеют преимущества перед атропином.
Для предупреждения проявления центральных эффектов создан препарат атропина метонитрат, который, являясь четвертичным амином не проникает через гемато-энцефалический барьер.
Клиническое применение. Периферические М-холиноблокаторы широко используются в офтальмологии с диагностической и лечебной целью (для разрыва спаек между радужкой и хрусталиком иногда применяют чередование алкалоидов белладонны с препаратами суживающими зрачок) (циклопентолат). Резорбтивное действие этих препаратов используется для снятия спазмов гладкой мускулатуры, дляснижении секреции железистого аппарата. М-холиноблокаторы эффективны как бронхолитики (ипраторий). Атропин нашел широкое применение в анестезиологии. Его вводят перед операциями для снижения гиперсекреции бронхиальных желез, предупреждения рефлекторной остановки сердца и возникновения рвоты. Атропин используют как антидот при отравлении антихолинэстеразными средствами. Для снижения секреции желудка при лечении гиперацидного гастрита или язв используют пирензепин, избирательный антагонист М1-холинорецепторов желудка. В виде таблеток “Аэрон” (содержат скополаминакамфорнокислого 0,1 мг и гиосциаминакамфарнокислого 0,4 мг) применяют для профилактики морской и воздушной болезни.