Виды и состав современных КОК, механизм действия.

Гормональная контрацепция. Классификация контрацептивов

(монофазные и многофазные). Пролонгированного действия.

 

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) от­носятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстрогенный и гестагенный компоненты.

В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены.

В настоящее время КОК пользуются большой популярнос­тью во всем мире, обеспечивая:

• высокую контрацептивную надежность;

• хорошую переносимость;

• доступность и простоту применения;

• отсутствие связи с половым актом;

• адекватный контроль менструального цикла;

• обратимость (полное восстановление фертильности в те­чение 1-12 мес. после прекращения приема);

• безопасность для большинства соматически здоровых женщин;

• лечебные эффекты:

—регуляцию менструального цикла,

—устранение или уменьшение симптомов дисменореи,

—уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии,

—устранение овуляторных болей,

—уменьшение частоты воспалительных заболеваний ор­ганов малого таза (ВЗОМТ),

—лечебное действие при предменструальном синдроме,

— лечебное действие при гиперандрогенных состояниях;

• профилактические эффекты:

—снижение риска развития рака эндометрия и яичников, а также колоректального рака,

—снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы,

—снижение риска развития железодефицитной анемии,

—снижение риска внематочной беременности;

• снятие «страха нежелательной беременности»;

• возможность «отсрочки» очередной менструации, напри­мер, во время экзаменов, соревнований, отдыха и по ме­дицинским показаниям.

Виды и состав современных КОК, механизм действия.

Все существующие комбинированные оральные контра­цептивы для удобства определения их свойств классифициру­ется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего вкаждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результа­том длительной, почти полувековой истории создания КОК.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на:

• высокодозированные — 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон);

• низкодозированные — не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диане-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регулон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.);

• микродозированные - 15—20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Мирелль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа:

• монофазные: с постоянной на протяжении приема еже­дневной дозой эстрогена и гестагена;

• многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естест­венных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотно­шением эстроген/прогестаген).

Качественный и количественный состав гормональныхконтрацептивов продолжает совершенствоваться и расши­ряться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстро­генного компонента в КОК, использующихся с целью плано­вой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстра­диола (низкодозированные контрацептивы). Следует подчерк­нуть, что с целью плановой контрацепции следует использо­вать низко- и микродозированные препараты. Высокодозированные КОК применяются в основном для экс­тренной контрацепции и иногда в лечебных целях.

Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-гестагенных препаратов в клиническую практику явилось следую­щим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофаз­ных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но и девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны.

С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяют­ся по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В на­чале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного проис­хождения, обладающего хорошим контрацептивным свойст­вом, были синтезированы прогестагены первого поколения (норэтинодрел, этинодиоладиацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вещества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами.

Исследования показали, что прогестагены первого поколе­ния в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез но­вых С-19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) — вто­рое поколение. Причем прогестероновая активность левоноргестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.

Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близ­ких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное оста­точное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало нача­ло производства КОК последнего, третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподобными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецеп­торам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестрела) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обес­печивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгести­мат достаточно быстро в организме превращается в левонор­гестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего поколения, заключаются в минимизации их влияния на угле­водный обмен и резистентность к инсулину, на холестерино-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемоста­за.

Комбинированные оральные контрацептивы — самый по­пулярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препаратыиспользуют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции — 50%.

Помимо высокой эффективности и низкой частоты побоч­ных эффектов, оральные контрацептивы удобны в примене­нии (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере.

Эти препараты повсеместно получили широкое распрост­ранение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн. женщин. Изменился состав этих препаратов, что привело к повышению их приемлемости и безопасности.

Механизм действия КОК (рис. 1) одинаков для всех препа­ратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонен­тов и фазности.

Контрацептивное действие ОК осуществляется на различ­ных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—мат­ка—маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавле­ние гонадотропной функции гипофиза посредством торможе­ния выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции и временной стерильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками снижается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изменения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фа­зе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказы­вают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гор­мональных контрацептивов замедляется перистальтика маточ­ных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических изменений, свойственных нормальному менструальному циклу, делает ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию спермато­зоидов.

Таким образом, КОК при правильном применении облада­ют практически стопроцентной контрацептивной эффективностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления бе­ременности у 100 женщин в течение 1 года применения препаратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,4. Большим преимуществом таблетированных препа­ратов является их хорошая переносимость и обратимость действия; помимо высокой надежности они отвечают повышен­ным требованиям безопасности.

В целях повышения безопасности назначения средств и ме­тодов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацеп­ции. Согласно этим критериям, всех пользователей контра­цепции в соответствии с их состоянием можно разделить на 4 категории.

К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограниче­ний при любых обстоятельствах.

К категории II - пользователи, у которых преимущества метода превышают теоретический или реальный риск его использования.

К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его ис­пользования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средст­во недоступны или неприемлемы. Назначение метода контра­цепции женщине, отнесенной к категории III, требует тщательной клинической оценки и доступности клинического наблюдения.

Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья противопоказано использование метода контрацепции.

Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выби­рать потребителя и метод защиты от нежелательного зачатия, с другой — позволило существенно сократить список абсолют­ных противопоказаний к гормональной контрацепции.

Абсолютными противопоказаниями к применению комби­нированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 2004, категория IV) являются:

• наличие множественных факторов риска сердечнососудистых заболеваний;

• артериальная гипертония (АД сист. >160 мм рт.ст. и АД диаст. > 100 мм рт.ст.);

• тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нару­шение мозгового кровообращения, цереброваскулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);

• хирургические операции с длительной иммобилизацией;

• тромбогенные мутации;

• заболевания клапанов сердца с осложнениями;

• мигрень с неврологической симптоматикой;

• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в со­четании с другими сосудистыми заболеваниями, или дли­тельностью более 20 лет;

• острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации;

• доброкачественные или злокачественные опухоли пече­ни;

• маточные кровотечения неясной этиологии;

• рак молочной железы в настоящее время;

• кормление грудью до 6 нед. после родов;

• беременность;

• курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет.

Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстрогенгестагенных препаратов на сердечнососудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, мож­но сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК не является фактором риска и статистически досто­верно не связан с повышением частоты сердечнососудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сердечнососудистые заболевания, ожирение, курение).

Побочныеэффекты КОК.

Побочными эффектами принято считать вредные или не­желательные реакции, которые возникают при применении нормальных (терапевтических) доз лекарственных средств, ис­пользуемых для профилактики, диагностики и терапии заболе­ваний или для изменения физиологических функций. Побоч­ный эффект может быть как следствием механизма действия препарата, так и следствием индивидуальной чувствительнос­ти; он может быть опасен или неопасен для организма, незави­симо от причины его возникновения. Побочные эффекты мо­гут исчезать самостоятельно на фоне применения препарата, или после его отмены, или под действием какого-либо лече­ния.

Важно отметить, что побочные эффекты при использова­нии КОК чаще возникают в первые месяцы приема препарата (у 10—40% женщин), в последующем их частота снижается до 5-10%.

Согласно данным современной литературы, риск для здо­ровья женщин от приема КОК в 10 раз ниже такового во время беременности, родов и аборта.

Побочные эффекты КОК принято разделять на клиниче­ские и зависящие от механизма действия.

Клинические побочные эффекты КОК, в свою очередь, подразделяются на общие нарушения и нарушения менстру­ального цикла.

Общие клинические побочные эффекты КОК:

• головокружение;

• головная боль;

• нервозность, раздражительность;

• депрессия;

• дискомфорт в желудочно-кишечном тракте;

• тошнота, рвота; метеоризм;

• дискинезия желчевыводящих протоков, обострение желчекаменной болезни;

• напряжение в молочных железах (мастодиния);

• артериальная гипертензия;

• изменение либидо;

• тромбофлебит;

• лейкорея;

• хлоазма;

• судороги ног;

• прибавка массы тела;

• ухудшение переносимости контактных линз;

• сухость слизистой оболочки влагалища;

• повышение общего коагуляционного потенциала крови;

• увеличение перехода жидкости из сосудов в межклеточное пространство с компенсаторной задержкой в орга­низме натрия и воды;

• изменение толерантности к глюкозе;

• гипернатриемия, повышение осмотического давления плазмы крови и, как следствие, увеличение ударного объема сердца и сердечного выброса.

Нарушения менструального цикла вследствие приема КОК:

• межменструальные «мажущие» кровянистые выделения;

• «прорывные» кровотечения;

• аменорея во время или после приема КОК.

Сходные симптомы могут развиваться вследствие разных механизмов действия эстрогенов и прогестагенов (табл.).

Таблица

Классификация побочных эффектов КОК

Эстрогензависимые:	Прогестагензависимые:
Головная боль; Повышение АД; Раздражительность; Тошнота, рвота; Головокружение; Мастодиния; Ухудшение состояния варикозных вен; Ухудшение переносимости контактных линз; Увеличение массы тела.	Головная боль; Депрессия; Утомляемость; Угревая сыпь; Снижение либидо; Сухость слизистой оболочки влагалища; Ухудшение состояния варикозных вен; Увеличение массы тела.
Недостаточный эстрогенный эффект (малые дозы эстрогенов):	Недостаточный прогестагенный эффект (малые дозы прогестагенов):
Головная боль; Депрессия; Раздражительность; Уменьшение размера молочных желез; Снижение либидо; Сухость слизистой оболочки влагалища; Межменструальные кровотечения в начале исередине цикла; Скудные менструации.	Обильные менструации; Межменструальные кровотечения во второйполовине цикла; Задержка менструации.

Как правило, побочные реакции не являются показанием для прекращения гормональной контрацепции и в большинст­ве случаев самостоятельно исчезают в процессе адаптации, при которой увеличиваются энергетические затраты организма.

Выраженность побочных реакций, а следовательно, и инди­видуальная приемлемость гормонального контрацептива обусловлены не только типом и дозой стероидных компонентов в контрацептиве, но также и исходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метод предупреждения бере­менности. Поэтому чрезвычайно актуальным является поиск способов, повышающих адаптивные регуляторные возмож­ности организма, для профилактики побочных реакций, воз­никающих на фоне применения оральных контрацептивов.

Если побочные эффекты сохраняются дольше, чем в тече­ние 3—4 мес. после начала приема или усиливаются, то сле­дует сменить или отменить контрацептивный препарат.

Серьезные осложнения при приеме КОК крайне редки.

К ним относятся:

• односторонние болевые ощущения и отек икроножной области;

• острые болевые ощущения в области грудины;

• боли в мезогастральной области;

• сильные длительные головные боли по типу мигрени;

• затруднение дыхания;

• коллаптоидные состояния;

• выпадение полей зрения;

• обильные высыпания на коже;

• затруднение речи;

• желтуха;

• повышение артериального давления.

Женщинам, у которых в анамнезе имеются мигрени, долж­ны назначаться КОК с наименьшей дозой эстрогенного ком­понента.

Схемы применения КОКпри регулярном менструальном цикле:

1. Прием КОК следует начинать в первые пять дней после начала менструации. Обычно рекомендуют начать прием с 1-го дня цикла, в этом случае контрацептивный эффект обеспечи­вается в первом же цикле, дополнительных мер предохранения от беременности не требуется. Монофазные КОК начинают принимать с таблетки, соответствующей дню недели, много­фазные — с таблетки с маркировкой «начало приема».

Если 1-я таблетка принята позднее чем через 5 дней от на­чала менструации, то в первом цикле приема КОК требуется дополнительный метод контрацепции (барьерные методы) сроком на 14 дней.

2. КОК следует принимать ежедневно, в одно и то же время суток в течение 21 дня.

3. После приема 21 табл., как правило, при традиционной схеме следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого наступает менструально-подобная реакция. Прием следующей упаковки КОК следует начать с 8-го дня перерыва. Для надежной контрацепции перерыв между циклами не должен превы­шать 7 дней. В последнее время появились публикации о необ­ходимости сокращения интервала между приемом до 5 дней и приема таблеток без перерыва (пролонгированная контрацеп­ция).

Существуют также упаковки КОК с 28 табл., в этом случае последние 7 таблеток не содержат гормонов (плацебо). В таком случае прием КОК производится без перерыва.

Если женщина забыла принять 1 табл.:

1. Опоздание в приеме таблетки менее 12ч - принять пропущенную таблетку и продолжить прием препарата до конца цикла по прежней схеме.

2. Опоздание в приеме таблетки более 12ч — принять про­пущенную таблетку и продолжить прием препарата. При про­пуске таблетки в течение первой недели использования следует дополнительно предохраняться с помощью барьерных мето­дов контрацепции в течение последующих 7 дней. При пропус­ке таблетки на второй неделе необходимости в дополнитель­ных средствах контрацепции нет.

Правила назначения КОК в особых случаях:

После аборта. Аборт в I и II триместрах, а также септичес­кий аборт относятся к состояниям категории 1 (ограничения в использовании метода нет) для назначения КОК.

После родов. При отсутствии лактации не ранее 6 нед. после родов.

Переход с одного КОК на другой или влагалищное кольцо, на­кожный пластырь — после 7-дневного перерыва.

Переход с мини-пили на КОК — в первый день менструально-подобной реакции.

Переход с инъекционного препарата на КОК — в день очеред­ной инъекции.

Женщинам, принимающим КОК, следует:

1. Строго соблюдать режим приема препарата — не пропус­кать прием таблеток.

2. КОК принимать ежедневно в одно и то же время (лучше перед сном).

3. Знать о возможных побочных эффектах и соответствую­щих правилах поведения в таких ситуациях, т.е. любые жалобы, возникающие при приеме КОК, следует обязательно обсудить с врачом.

4. При отсутствии менструально-подобной реакции следует продолжить прием таблеток по обычной схеме и обратиться к врачу для исключения беременности. При подтверждении бе­ременности следует немедленно прекратить прием КОК.

5. Вопросы одновременного применения КОК с другими лекарственными средствами (антибиотики, противосудорожные препараты и т.д.) обсудить с врачом.

6. При внезапной локализованной сильной головной боли, приступах мигрени, болях за грудиной, остром нарушении зре­ния, затрудненном дыхании, желтухе, повышении АД более 160/100 мм.рт.ст. — сразу же прекратить прием препарата и об­ратиться к врачу.

7. Уменьшить количество выкуриваемых сигарет или лучше всего отказаться от курения.

8. Знать о том, что после прекращения приема КОК бере­менность может наступить в первом цикле отмены.

Пролонгированная контрацепция.

В настоящее время в мире активно изучается и уже применя­ется в клинической практике режим с большим числом активных таблеток, используемый для отсрочки менструально-подобной ре­акции и устранения симптомов отмены пероральных контрацеп­тивов. С этой целью было разработано несколько схем пролонги­рованного использования пероральных контрацептивов:

1. Схемы короткого дозирования позволяют увеличить ин­тервал между менструациями и задержать наступление менст­руаций на 1—4 нед.

2. Схемы длительного дозирования разработаны для отсро­ченного наступления менструаций от 7 нед. до нескольких ме­сяцев, что уменьшает частоту менструальных кровотечений в течение года.

Применение схем короткого дозирования было предложено с целью отсрочки ожидаемых спонтанных менструаций или за­держки кровотечения отмены у женщин, использующих пероральные комбинированные контрацептивы. Краткосрочные изменения гормонального профиля проводятся по медицин­ским показаниям, например при необходимости хирургическо­го лечения, а также могут быть связаны с образом жизни жен­щины: спортивные соревнования, командировки, поездки на курорт. Группой британских исследователей была выявлена тенденция к сезонному увеличению потребления контрацепти­вов в летние месяцы и периоды Рождества и Нового года, что, по их мнению, связано с желанием женщин задержать наступ­ление менструаций во время отпуска.

Таким образом, контрацептивные препараты используются не только с целью предупреждения нежелательной беременности или лечения заболеваний, связанных с менструальным циклом, но также как средство выбора образа жизни самими женщинами.

Медицинские показания для применения схем длительного дозирования включают в себя: различные предменструальные и связанные с менструацией патологические нарушения, эндометриоз, необходимость уменьшения кровотечений при ане­мии и др. Потребность в надежной контрацепции, длительные спортивные тренировки, особенности профессиональной де­ятельности (актрисы, балерины) составляют группу показаний. Для пролонгированной контрацепции, основанных на образежизни. Очень часто у одной пациентки наблюдается сочетание различных причин для применения такой схемы.

 

 

Рис. 1. Механизм действия КОК.