МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
имени А.А. БОГОМОЛЬЦА
«Утверждено»
на методическом совещании
кафедры патологической физиологии
Заведующий кафедрой
профессор Н.В.Крышталь
“___”__________2009 г.
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫСТУДЕНТОВ
| Учебная дисциплина | «ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ» |
| Модуль № 1 | Общая патология |
| Смысловой модуль №1 | Общая нозология – общее учение о болезни, этиологии и патогенезе. Патогенное действие факторов внешней среды. Роль внутренних факторов в патологии |
| Тема занятия | Патогенное действие химических факторов |
| Курс | 3-й |
| Факультет | Медицинский |
Киев – 2007
1. Актуальность темы:
Современному человечеству известно больше 10 миллионов химических соединений. Приблизительно 60 тысяч из них используется в быту, медицине, промышленности, сельском хозяйстве. Большинство из них может навредить здоровью человека. Токсичные свойства имеют химические вещества как экзогенного происхождения, которые попадают к организму различными путями, так и вещества эндогенного происхождения. Любое неорганическое или органическое химическое вещество в зависимости от действующего количества может быть полезным, нейтральным или токсичным (ядовитым) для организма.
2. Конкретные цели:
Ø Анализировать в патогенезе действия химических факторов явления патологические и приспособительно-компенсаторные, местные и общие, специфические и неспецифические, выделять ведущее звено патогенеза;
Ø Анализировать роль химических факторов окружающей среды в возникновении болезней;
Ø Анализировать общие закономерности механизмов патогенного действия химических факторов внешней среды на организм;
|
|
Ø Объяснять механизмы патогенного действия химических факторов внешней среды;
Ø Объяснять причинно-следственные взаимосвязи в патогенезе проявлений действия химических факторов внешней среды (интоксикация, наркомания, токсикомания);
Ø Определять и анализировать роль аномалий конституции, внутриутробного развития и наследственности, значения возрастных изменений и нарушений реактивности в развитии интоксикаций, наркоманий, токсикоманий;
Ø Характеризовать роль наследственных факторов и нарушений внутриутробного развития в возникновении интоксикаций.
3. Базовые знания, умения, навыки, необходимые для изучения темы (междисциплинарная интеграция):
| Названия предыдущих дисциплин | Получены навыки |
| Химия | Анализировать физико-химические свойства веществ |
| Биология | Анализировать влияние химических веществ на живые организмы |
| Биохимия | Анализировать влияние химических веществ на биомолекулы и течение биохимических процессов, механизмы токсического влияния веществ и детоксикации |
| Гистология | Анализировать структуру клетки, органелл и субклеточных структур, периоды внутриутробного развития организма |
| Нормальная физиология | Анализировать механизмы функционирования клеток, органов и систем, влияние на них нервной и гуморальной регуляции |
Задание для самостоятельной работы.
4.1. Перечень основных терминов, параметров, характеристик, которые должен усвоить студент при подготовке к занятию:
|
|
| Термин | Определение |
| Ксенобиотики | искусственно синтезированы вещества, которые не встречаются в природе. |
| Летальная доза | доза, которая вызывает смерть взрослого организма. |
| Абсорбирована доза | то количество вещества, которое попало в кровь, межклеточную жидкости и клетки. |
| Токсическая доза лекарственных препаратов | доза, которая вызывает в организме токсические эффекты. |
| Процессы, которые формируются по пороговому принципу (интоксикации, транзиторные токсичные реакции) | токсический процесс, который не развивается при действии химических веществ в дозах, которые являются ниже определенного уровня, но при условиях достижения определенной дозы развивается обязательно. |
| Зависимость “доза - эффект” | чем выше доза, тем более значительные проявления токсического эффекта. |
| Процессы, которые формируются по беспороговому принципу (аллергия, канцерогенез, тератогенез) | токсичный процесс, при котором достоверность эффекта сохраняется при наличии даже одной молекулы токсиканта. Но процесс может не развиться при условиях действия дозы даже приближенной к летальной. Дозовая зависимость прослеживается только на уровне популяции. |
| Острые интоксикации | интоксикации что развиваются в результате одноразового или повторной действия вещества в ограниченный одними сутками период времени. |
| Подострые интоксикации | интоксикации, которые развиваются в результате непрерывной или с перерывами во времени действия химического вещества длительностью до 90 суток. |
| Хронические интоксикации | возникают в результате длительного действия токсиканта (иногда даже годами). |
| Фармакозависимость | психические, а иногда и физические состояния, которые проявляются как результат взаимодействия живого организма и препарата с модификацией поведения и другими реакциями, с попыткой приема препарата для закрепления его психических эффектов, нередко для избегания расстройств, которые возникают при его отсутствии. |
4.2. Теоретические вопросы к занятию:
|
|
1. Химические патогенные факторы как проблема экологии и медицины.
2. Понятие о токсичности, канцерогенности и тератогенности химических соединений.
3. Экзо- и эндоинтоксикации.
4. Общие закономерности действия ядов, специфические и неспецифические механизмы интоксикации.
5. Естественные механизмы защиты от действия токсинов и ядов.
6. Патофизиологические аспекты алкоголизма, наркомании, токсикомании.
5. Содержание темы:
По происхождению различают экзогенные токсичные вещества естественного происхождения и синтетические. К естественным относятся токсиканты биологического происхождения (бактериальные токсины, яды растительного и животного происхождения), неорганические соединения и органические соединения небиологического происхождения. Среди экзогенных токсичных веществ выделяют отдельную группу ксенобиотиков - искусственно синтезированных веществ, которые не встречаются в природе.
По способу использования человеком выделяют продукты химического синтеза и специальных видов производств, пестициды, лекарства и пищевые добавки, горюче-смазочные материалы, растворители и красители, косметику, побочные продукты химических производств, примеси, отходы.
По условиям влияния на организм различают загрязнители окружающей среды, производственные и бытовые токсичные вещества, вещества, которые формируют у человека вредные привычки и зависимость, боевые отравляющие вещества.
Токсичность вещества определяется рядом факторов, а именно: физическими и химическими свойствами токсичного вещества; дозой; концентрацией; путем и скоростью проникновения токсичного вещества в организм; возрастом, полом, массой тела, реактивностью организма; пищевым режимом; наличием заболеваний.
Ответ организма на токсичное действие химического вещества характеризуется метаболическими, функциональными, морфологическими и клиническими проявлениями (как следствие повреждения), которые тесно связаны с патогенетическими механизмами действия яда. Токсичность химических соединений зависит от наличия реактивных химических групп и проявляет себя на уровне организма в целом, органов и систем, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях.
Среди физических свойств химических веществ главными элементами, которые определяют степень поражения организма, считают агрегатное состояние, уровень дисперсности, кристаллический полиморфизм, летучесть, растворимость, способность к ионизации. Токсичный потенциал вещества, которое находится в газообразном состоянии, значительно выше, чем вещества, которое находится в жидком или твердом состоянии. Газообразные вещества очень быстро попадают в организм через дыхательные пути. Чем более летучее вещество, тем выше риск отравления за счет абсорбции химического вещества дыхательными путями. Чем выше дисперсия твердых токсичных веществ, тем выше их способность проникать в организм, особенно через пищеварительные пути.
Водорастворимость и жирорастворимость веществ, их взаимосвязь является ключевыми моментами в развитии поражений при отравлениях. Высокая жирорастворимость способствует более значительной абсорбции токсичных веществ через кожу и пищеварительный канал и диффузии во внутреннем клеточном секторе.
Токсичность водорастворимых веществ прямо пропорциональна степени их растворимости в воде и занимает важное место в абсорбции дыхательными путями при ингаляции летучих веществ. Вещества с большей растворимостью абсорбируются быстрее и в большем количестве за единицу времени. Например, растворимые в воде соли бария чрезвычайно токсичны, а нерастворимый сульфат бария не имеет токсичных свойств.
Степень ионизации может быть решающей в токсичности. Соединения тяжелых металлов тем более токсичные, чем большая их способность высвобождать ионы металла. Оптические и геометрические свойства химических веществ важны при взаимодействии с рецепторами на клеточном уровне.
Доза является самым главным фактором, который определяет токсичность вещества. Следует различать поглощенную дозу и абсорбированную, то есть то количество вещества, которое попало в кровь, межклеточную жидкость и клетки. В зависимости от летальной дозы (дозы, которая вызывает смерть взрослого организма) различают шесть степеней токсичности веществ экзогенного происхождения: вещества чрезвычайно токсичные (5 мг/кг массы); крайне токсичные (5 - 50 мг/кг); большой токсичности (50 - 500 мг/кг); умеренной токсичности (0,5 - 5 г/кг); малой токсичности (5 - 15 г/кг); вещества практически не токсичны (15 г/кг). Относительно медицинских препаратов, то существует три основных типа доз: терапевтические; токсичные; летальные. Под токсичной дозой лекарственных препаратов имеется в виду доза, которая вызывает в организме токсичные эффекты.
Концентрация химических веществ занимает одно из самых главных мест в детерминизме токсичности. Доза в 5 мл концентрированной серной кислоты может быть летальной, а то же количество кислоты в виде 0,002 - 0,003 % раствора не нанесет вреда организму. Токсичные газы и летучие вещества нанесут больше вреда организму при высших их концентрациях в воздухе.
Токсичность веществ может быть значительно больше, если они вводятся в организм парентеральным путем или через дыхательные пути при сравнении с введением через пищеварительный тракт. Токсичность змеиного яда, гепарина при попадании через дигестивные пути может быть нулевой. В желудочно-кишечном тракте токсичность химических веществ может быть модифицирована благодаря разведению, уменьшению или увеличению растворимости токсичного вещества, образованию отдельных соединений с незначительной токсичностью. Жиры из молока и других продуктов питания могут повысить токсичность жирорастворимых веществ или замедлить абсорбцию (например, солей мышьяка).
Токсичность химических веществ для детей выше, чем для взрослых. Например, барбитураты более токсичны для детей за счет пропорционально большего размера головного и спинного мозга, чем тела. Женщины менее резистентны к химической агрессии. Чувствительность их к токсичным веществам более высокая во время беременности, лактации.
Степень чувствительности к отдельным химическим веществам может быть естественной или приобретенной. Чаще всего приобретенная модификация чувствительности связана с наличием в организме других патологических состояний. При лихорадке повышается токсичность антипиретических и снижается токсичность дигиталисных препаратов. Токсичность барбитуратов ниже у больных эпилепсией, которые длительное время получали эти препараты и имеют предварительно индуцированные усиленные процессы детоксикации.
Токсичное влияние химических веществ на уровне человеческой популяции проявляется ростом заболеваемости, смертности, количества врожденных пороков развития, уменьшением рождаемости, нарушением демографических характеристик популяции, снижением средней продолжительности жизни, культурной деградацией.
Токсичные процессы на уровне целостного организма характеризуются: болезнями химической этиологии; транзиторными токсичными реакциями (временная потеря дееспособности, которая быстро и самостоятельно проходит, например, раздражение дыхательных путей, психодислептическое состояние); стойкими изменениями реактивности организма к действию физических, химических, биологических факторов окружающей среды, а также к психическим и физическим нагрузкам (аллергия, иммунодепрессия, быстрая утомляемость); специальными токсичными реакциями с длительным скрытым периодом, которые развиваются лишь в части популяции (канцерогенез, эмбриотоксичность, нарушение репродуктивной функции).
На уровне организма различают процессы, которые формируются по пороговому принципу, - при действии химических веществ в дозах ниже определенного уровня токсичный процесс не развивается. При условиях достижения определенной дозы процесс развивается обязательно. Прослеживается зависимость “доза - эффект” у каждого отдельно взятого организма. Чем выше доза, тем более значительные проявления токсичного эффекта. К этой группе относятся интоксикации, транзиторные токсичные реакции. В процессах, которые формируются по беспороговому принципу достоверность эффекта сохраняется при наличии даже одной молекулы токсиканта. Но процесс может не развиться при условии действия дозы даже приближенной к летальной. Дозовая зависимость прослеживается только на уровне популяции. К таким процессам относятся аллергия, канцерогенез, тератогенез.
Повреждающее действие химических веществ на отдельные органы и системы проявляется органной токсичностью - нейротоксичностью, гепатотоксичностью, гематотоксичностью, нефротоксичностью. Характерны заболевания органов, функциональные реакции (кратковременное снижение артериального давления, увеличения частоты дыхания, усиления диуреза), неопластические процессы.
Цитотоксичность на уровне клетки проявляется обратимыми структурно-функциональными изменениями клетки (изменение формы, подвижности), гибелью клеток (некроз, преждевременный апоптоз), мутациями. Детализация нарушений функциональных и биохимических процессов при условиях действия химических факторов возможна только на субклеточном уровне.
Наиболее распространенными проявлениями токсичного процесса являются интоксикации (отравление). По продолжительности взаимодействия химического вещества и организма различают: острые интоксикации, которые развиваются в результате одноразового или повторной действия вещества в ограниченное одними сутками время; подострые интоксикации, которые развиваются в результате непрерывного или с перерывами во времени действия химического вещества длительностью до 90 суток; хронические интоксикации возникают в результате длительного действия токсиканта (иногда даже годами).
При условиях действия относительно невысоких подпороговых концентраций вредных веществ важное значение имеет накопление токсичных веществ или их эффектов в организме (кумуляция материальная и функциональная). В результате материальной кумуляции яды могут накапливаться, например, в костях, паренхиматозных органах, подкожной клетчатке. Особенно это характерно для тяжелых металлов (ртути, свинца). Под воздействием дополнительных факторов (инфекции, значительных физических нагрузок) возможен выход накопленных веществ из депо, которое приводит к появлению выраженных клинических признаков отравления.
Периоды интоксикации: период контакта с химическим веществом; скрытый период; период разгара заболевания; период выздоровления. Выраженность и длительность каждого из периодов зависит от свойств токсиканта, дозы, условий взаимодействия с организмом, реактивности и резистентности организма.
По локализации патологического процесса токсичное действие может быть общим и местным. В случае общего токсичного действия в патологическом процессе принимают участие обычно несколько удаленных от места аппликации токсиканта органов и систем. Общее действие определяется резорбцией химических веществ во внутреннюю среду, резорбцией продуктов распада тканей, рефлекторными механизмами. При условиях местного токсичного действия патологический процесс развивается непосредственно на месте аппликации токсиканта. Возможно местное поражение кожи, дыхательных путей и легких, желудочно-кишечного тракта. Местная альтерация тканей в виде воспалительно-некротических изменений характерна для поражений кислотами, щелочами, ипритом, люизитом и др. кожи и слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, легких.
При наличии низкого порога чувствительности любого органа или системы к токсиканту возможно избирательное повреждение. Вещества, порог чувствительности к которым у органов разный, определяют как избирательно действующие. Различают нейротоксиканты, нефротоксиканты, гепатотоксиканты, гематотоксиканты. Чрезвычайно токсичные вещества (ботулотоксин, тетродотоксин, аманитин) могут вызывать избирательноеповреждение. Возможно избирательноеповреждение субклеточных структур митохондриальными, лизосомальнимы, цитоплазматическими ядами, мембранотоксикантами, генотоксикантами. Большинство ксенобиотиков вызывают развитие патологических процессов в нескольких органах и системах. По большей части интоксикации имеют смешанный характер с компонентами общих и местных повреждений.
В зависимости от интенсивности действия токсиканта различают тяжелые интоксикации с угрозой для жизни, интоксикации средней степени тяжести с длительным протеканием, развитием осложнений, необратимыми повреждениями органов и систем и легкие интоксикации с полным выздоровлением на протяжении нескольких суток.
Кинетика химических веществ включает абсорбцию, распределение их в организме, метаболические превращения и экскрецию. На биодоступность - абсорбцию химических веществ влияют имеющиеся заболевания другой этиологии, одновременное действие нескольких химических веществ и целый ряд дополнительных условий (место проникновения, диетические вкусы, голодания). Взаимодействие нескольких химических веществ может детерминировать токсичность. Эффекты могут быть индифферентными, аддитивными, синергичными или антагонистичными.
На распределение химического вещества - процесс его перемещения по разным компартментам организма - влияют много факторов. Вещества, прочно связанные с белками плазмы, медленно покидают кровь. Для хорошо растворимых в жирах веществ характерна высокая степень распределения. Для преодоления липидного бислоя клеточной мембраны химическое вещество должно быть в неионизированной форме. Ионизированы вещества по большей части остаются в компартментах первичного проникновения.
Механизмы токсичного действия большинства химических веществ по большей части известны частично. Основу токсичного действия химических веществ составляет их взаимодействие с определенными структурными элементами (“мишенями”) организма. В качестве мишеней могут выступать структурные элементы клеток, межклеточного пространства, систем регуляции клеточной активности.
В межклеточной жидкости яды, которые связывают ионы (комплексообразователи или этиленгликоль, который метаболизируется в щавелевую кислоту), вызывают гипокальциемию. Острая гипокальциемия нарушает деятельность нервной системы, мышечный тонус, гемостаз. Нарушение кислотно-основного состояния внутренней среды влечет развитие газового и метаболического ацидоза и алкалоза. В плазме крови повреждаются факторы свертывания крови, гидролитические ферменты (эстеразы). Угнетение активности карбоксилэстеразы повышает токсичность фосфорорганических соединений. Нарушения осмотического давления крови и межклеточного пространства по большей части имеют вторичный характер благодаря повреждению печени, почек, легких.
В клетках структуры-мишени представлены белками, нуклеиновыми кислотами, липидами, биологическими мембранами, рецепторами гормонов и нейромедиаторов.
Токсичные эффекты химических веществ проявляются нарушениями транспортных, структурных, энзиматических функций белков. Независимо от функционального назначения белка повреждения внутрибелковых связей вызывает денатурацию под действием концентрированных кислот, щелочей, окислителей, ионов тяжелых металлов. Ртуть, мышьяк, сурьма, таллий присоединяются к сульфгидрильным группам белков, а свинец, кадмий, медь, кобальт - к карбоксильным группам.
Каталитическая активность энзимов при условиях действия токсикантов может усиливаться за счет активации энзимов, усиления синтеза и блокады их разрушения. Активация лизосомальных ферментов и выход их в плазму при отравлениях ипритом, четыреххлористым углеродом инициирует аутолиз клеток. Угнетение каталитической активности возможно путем снижения специфической активности и синтеза энзимов и ускорения их разрушения. Уменьшение каталитической активности белков по механизму конкурентного угнетения предусматривает замещение токсикантом субстрата (фторлимонная кислота) или прямое взаимодействие токсиканта с активным центром (карбаматы). Неконкурентное уменьшение каталитической активности белков при взаимодействии токсиканта с дополнительным центром энзима снижает сродство субстрата и активного центра (сероводород, окись углерода). Комплексообразователи, салициловая кислота связывают металлы, которые присутствуют в реакционной среде, а цианиды, моноокись углерода, сульфиды взаимодействуют с металлами, которые входят в структуру более сложных простетических групп энзимов.
Энзиматичне угнетение может быть обратимым и необратимым. Угнетение энзима может происходить одновременно по нескольким механизмам.
Токсиканты взаимодействуют с селективными рецепторами-протеинами мембран, которые формируют ионные каналы и принимают участие в передаче нервных импульсов в нервной системе и другими регуляторными протеинами (G-протеинами, рецепторами с тирозинкиназной активностью).
Вещества, которые изменяют структуру липидов и гидрофобные связи между молекулами липидов, считаются мембранотоксикантами (спирты, детергенты, яды змей с фосфолипазной активностью).
Рост и дифференциация клеток неразрывно связаны с обменом нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и синтезом белка. Повреждения возникают на этапах синтеза ДНК, синтеза РНК и синтезу белка. Нарушение репликации может быть следствием химического взаимодействия токсикантов с ДНК. Известны и другие механизмы повреждения. Иприт, циклофосфан ковалентно связываются с ДНК, а актиномицин - нековалентно. Химические веществ подавляют синтез нуклеиновых кислот и белков путем взаимодействия с энзимами (полимеразами, ревертазами), нарушения синтеза нуклеотидов, индукции однониточных разрывов ДНК и нарушения обмена фолиевой кислоты, пиримидина, пурина. Биологическое значение химических веществ, которые вмешиваются в процесс синтеза белка и клеточное деление, обусловлено их цитостатическим, иммуносупрессорным, мутагенным, тератогенным и канцерогенной действием.
Разнообразные типы биологических мембран имеют высокую чувствительность к действию химических веществ, которое проявляется многочисленными транспортными, метаболическими, структурными и функциональными нарушениями. Токсиканты повышают проницаемость мембран, изменяют процессы биосинтеза, снижают уровень жизненно важных энергозависимых процессов (активного транспорта ионов, процессов сопряженного транспорта, функционирования сократительных систем. Повреждения ультраструктурной организации мембран, рецепторов, нарушения активного и пассивного транспорта веществ через мембраны изменяют внутриклеточный пул ионов, биоэлектрические потенциалы, проведение нервных импульсов, энергетические процессы. Повреждающее действие химических веществ на мембраны может быть прямым неспецифическим (бензол, толуол, хлороформ, мыло, сапонины, тяжелые металлы) с нарушением структурной целостности клетки, ее лизосом и гибелью. Специфическое прямое повреждающее действие является следствием действия токсикантов на энзимы и рецепторные белковые комплексы. Опосредствованное повреждение биологических мембран связано с механизмами активации перекисного окисления липидов и фосфолипазной активности. Высвобожденная из биологических мембран под действием фосфолипазы А2 арахидоновая кислота метаболизируется циклоксигеназным или липоксигеназным путем с образованием биологически активных веществ. Для химических веществ с прооксидантными и антиоксидантными свойствами имеет значение степень насыщенности кислородом тканей.
В зависимости от мишеней - внутриклеточных мембран различают яды, которые нарушают энергетический обмен (митохондрии), процессы синтеза белка (шероховатый эндоплазматический ретикулум), индуцируют или подавляют метаболизм ксенобиотиков (гладкий эндоплазматический ретикулум), вызывают аутолиз клеток (лизосомы).
Существенные нарушения энергетического обмена в организме под действием токсикантов исследованы в механизмах биологического окисления (ферменты цикла трикарбоновых кислот и дыхательной цепи), механизмах сопряжения биологического окисления и фосфориллирования (образование АТФ из АДФ и неорганического фосфата), механизмах доставки кислорода к клеткам кровью. Угнетение активности энзимов гликолиза редко приводит к значительным нарушениям энергетического обмена, поскольку метаболизм жиров и белков может компенсировать этот вид нарушений.
Токсиканты могут влиять на энергетические процессы разными способами. Мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, другие тяжелые металлы могут взаимодействовать с сульфгидрильными группами энзимов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот и подавлять их активность (сульфгидрильные яды). Токсиканты, блокирующие элементы цепи дыхательных ферментов (цианиды, сульфиды), могут на протяжении нескольких минут привести организм к гибели. Механизм действия разобщителей процессов биологического окисления и фосфориллирования (2,4-динитрофенол, хлорфенолы, дикумарол, салицилаты, арсенаты, тироксин) до конца не выяснен. Считают, что они облегчают переход протонов непосредственно через мембрану из митохондрий в цитоплазму. Нарушение энергообеспечения клетки возможно также в результате угнетения митохондриальной транслоказы, которая обеспечивает транспорт ситезированной АТФ из митохондрий в цитоплазму.
Снижения токсикантами парциального давления кислорода в тканях считают непрямым цитотоксичным действием. Чувствительными к гипоксии и аноксии является клетки с интенсивным энергообменом. Необратимые изменения в ЦНС наступают через 4 - 5 минут после полного прекращения снабжения нейронов кислородом. Весьма токсичные химические вещества, которые нарушают транспорт кислорода в организме (окись углерода, нитро-, аминосоединения). Окись углерода связывается с двувалентным железом гемма с образованием карбоксигемоглобина, метгемоглобинобразователи переводят железо гемма из двухвалентной в трехвалентную форму. В обоих случаях гемоглобин теряет способность связывать кислород и транспортировать его в ткани.
Цитотоксичный эффект повышенного содержания кальция в цитоплазме связан с повреждением цитоскелета и неконтролированной активацией катаболических энзимов. Высвобождают кальций из митохондрий динитрофенол, динитрокрезол, хиноны, перекиси, железо, кадмий, а из эндоплазматического ретикулума - четыреххлористый углерод, бромбензол, хиноны, перекиси, альдегиды. Усиливают поступление кальция через плазматическую мембрану четыреххлористый углерод, диметилнитрозамин, парацетамол, 2,3,7,8-диоксин. Кальций принимает участие в активации эндонуклеаз. Вызванная глюкокортикоидами фрагментация ДНК тимоцитов и гибель этих клеток связаны со стойким повышением содержания кальция в цитоплазме.
Активация свободно радикальных процессов с образованием реактивных метаболитов, или вторичных продуктов их превращения, взаимодействие с молекулами-мишенями приводит к нарушению клеточных функций. Изменения в клетках могут быть следствием как выборочного повреждения одной структуры, так и сочетанного повреждения нескольких структурно функциональных элементов. Усиливается образование свободных радикалов при метаболизме цитостатиков антрациклиновой группы, нитрофурантиона, параквата, фенилгидразина, четыреххлористого углерода, бенз(а) пирена.
Ксенобиотики в организме поддаются биотрансформации и выделяются в форме метаболитов. Во время биотрансформации в первую фазу благодаря окислительно-восстановительным или гидролитическим превращениям химические вещества становятся более полярными. Печень является основным органом биотрансформации ксенобиотиков. Почки и легкие также содержат энзимы первой и второй фаз метаболизма. В первой фазе метаболизма принимают участие оксидазы смешанной функции - цитохром Р-450 и флавинсодержащие монооксигеназы, алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредуктазы, эпоксидгидролазы, эстеразы и амидазы. Образуется промежуточный реактивный продукт, который в реакциях второй фазы метаболических превращений может быть коньюгирован с глюкуроновой кислотой, глюкозой, с остатками уксусной кислоты (ацетилирование), неорганическими ионами (сульфатация), глутатионом, аминокислотами. Независимо от типа реакции образуются более полярные соединения, более растворимые, с лучшей способностью к экскреции организмом через почки и желудочно-кишечный тракт. Следствием биотрансформации ксенобиотиков может стать изменение характера токсичного действия и инициация токсичного процесса. Метаболизм ксенобиотиков не всегда является детоксикацией и биотрансформацией. При метаболизации токсичные свойства химических веществ обычно снижаются. Но часть химических веществ образует более токсичные продукты метаболизма.
При условиях попадания химических веществ через желудочно-кишечный тракт возможно метаболическое превращение в первое прохождение (абсорбция из кишечника в венозное портальное кровообращение, перфузия печени), то есть до попадания яда в системную циркуляцию.
Способность к метаболической трансформации химических веществ у людей имеет генетические отличия. Известные генетически обусловленые типы и количественные отличия монооксигеназной системы печени, а также варианты способности к ацетилированию химических веществ. Метаболизация химических веществ ухудшается при заболеваниях печени и гипопротеиновых диетах. В некоторых случаях, например, при отравлениях гептахлором, гипопротеиновый режим питания сокращает пул микросомальных энзимов, который уменьшает трансформацию в более токсичные метаболиты. У младенцев метаболическая активность реакций конъюгации и окисления невысокая. Люди преклонных лет также имеют сниженную способность к метаболическим превращениям химических веществ.
Основной путь экскреции химических веществ из организма - через почки. Заболевания почек усиливают токсичность химических веществ благодаря сокращению выведения их метаболитов. Выведение через кишечник происходит при участии билиарной секреции вещества. Часть химического вещества выводится с калом, а часть повторно реабсорбируется с возникновением кишечно-печеночной циркуляции. Некоторые химические вещества выводятся из организма через легкие (окись азота), с потом, слюной, молоком, слезами.
Скорость выведения одних химических веществ из организма при условиях насыщения ферментных систем может быть постоянной, других - расти при повышении концентрации во внутренней среде. Элиминация химических веществ по обоим вариантам одновременно характерна для отравлений этиловым спиртом, аспирином.
К химическим веществам может возникнуть привыкание при условиях повторного употребления и формирования психической зависимости, чаще всего без тенденции к увеличению дозы. Случаи с увеличением дозы характеризуются постепенной адаптацией органов, тканей, клеток к токсичным эффектам химических веществ и возможностью переносить такие дозы, которые у непривычных лиц могут быть летальными. Привыкание возникает к барбитуратам, амфетамину, слабительным, обезболивающим препаратам.
В отличие от привыкания, зависимость и токсикомания не сопровождается постепенным ростом толерантности к химическим веществам. Фармакозависимость определяется как психические, а иногда и физические состояния, которые проявляются как результат взаимодействия живого организма и препарата с модификацией поведения и другими реакциями, с попыткой приема препарата для закрепления его психических эффектов, нередко для избегания расстройств, которые возникают при его отсутствии. Одновременно может сформироваться зависимость от нескольких препаратов или токсичных веществ. Чаще всего формируется зависимость от этилового спирта, амфетамина, барбитуратов, седативных препаратов, некоторых соединений Canabis sativa (марихуана), кокаина, галлюциногенов (ЛСД, мескалин, псилоцибин), опиатов (морфий, кодеин), синтетических производных опиатов (метадон), некоторых органических летучих растворителей (толуол, этиловый эфир, ацетон, четыреххлористый углерод).
При условиях развития патологических процессов в организме появляются продукты нарушенного метаболизма. Отдельные из них имеют токсичные свойства. К ним относятся разнообразные по химической природе продукты измененного метаболизма клеток и разных структур организма, которые могут образовываться при разных формах патологии и делать значительный взнос в развитие патологических процессов. Обезвреживание этих веществ и их выведение может быть недостаточным при поражениях печени, почек, нарушениях обмена веществ. Избыточное накопление в организме феноловых, азотистых, аммониевых соединений, биологически активных веществ проявляется клинически и осложняет основное заболевание. Характеристики действия химических веществ эндогенного происхождения на организм приведены в соответствующих разделах.
6. Материалы для самоконтроля:
A. Задание для самоконтроля:
1. После введения двум животным одинаковых доз солей бария сульфат не вызывал никаких нарушений, а хлорид привел к смертельному отравлению. Какое свойство этих соединений обусловило разную их токсичность?
A. Водорастворимость
B. Жирорастворимость
C. Степень ионизации
D. Агрегатное состояние
E. Доза
2. Пациент обратился с жалобами на приступы затрудненного дыхания, головокружения. Выяснилось, что он работает на химическом предприятии по производству синильной кислоты. С нарушением функции какой внутриклеточной структуры могут быть связаны эти симптомы?
A. Лиз