Наивысшей биологической активностью (100%) обладает правовращающая (+)-пантотеновая кислота; а рацемическая имеет лишь 50% активности. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о выборе схем синтеза обоих препаратов.
Установлено строение пантотеновой кислоты как аланида, a, g-диокси-b, b-диметил масляной кислоты и осуществлен синтез. В основу синтеза принята реакция конденсации двух компонентов — эфиров или солей b-аланина и алифатической диоксикислоты - a,g-диокси-b,b-диметил-g-бутиролактона (пантолактона).
В полученном продукте реакции b-аланин связан с безазотистой частью молекулы пептидной связью. Синтез пантотеновои кислоты был одновременно осуществлен различными исследователями но этой же рсакцнн.
Таким образом, синтез пантотеноион кислоты сводится к следующим стадиям: а) синтезу b-аланина, б) синтезу пантолактона и в) конденсации этих веществ. Особо стоит вопрос о синтезе D(—)-пантолактона, необходимого для синтеза Д(+) пантотеновой кислоты. Рассмотрим известные варианты указанных стадии синтеза пантотеновой кислоты.
СИНТЕЗ b-АЛАНИНА (b-АМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ)
Существует несколько методов синтеза b-аланина, различающихся по реакции образования аминогруппы, а именно:
1. Из имида янтарной кислоты (сукцинимида) по реакции Гофмана при взаимодействии с гипохлоритом или гипобромитом натрия или калия в присутствии щелочи по схеме:
Выход b-аланина, низкий и составляет 41-45%.
2. Из циануксусного эфира путем каталитического гидрирования и омыления его гидратом окиси бария по схеме:
Выход р-аланина достигает 72%, но циануксусный эфир дорог.
3. Из галогенопропионовой кислоты аммонолизом по схеме:
b-Аланин получают в смеси с иминодипропионовой кислотой, из которой его выделяют с выходом и 50%. Метод дает недостаточный выход и усложнен как выделением b-алаиина из реакционной массы, так и синтезом хлорпропионовой кислоты (из акрилонитрила и соляной кислоты).
4. Из акрилонитрила аммонолизом с последующим гидролизом b-аминопропионитрила соляной кислотой или щелочью по следующей схеме:
Однако реакция цианэтилирования аммиака идет не однозначно с образованием смеси первичного, вторичного и третичного аминов, что снижает выход b-аланина. Для сдвига равновесной системы в сторону образования первичного амина была изучена зависимость выхода b-аланина от концентрации раствора аммиака, относительного количества акрилонитрила и температуры проведения процесса. b-аланин с максимальным выходом получают при температуре 154—158°С. Однако прямой выход b-аланина составляет 40—44%. В последнее время разработан метод превращения смеси вторичного и третичного аминов в b-аланин. При этом выход повышается до 65—67%. Метод этот представляет интерес, но нуждается в практической отработке.
5. Из акрилонитрила аминированием фталимидом в присутствии катализатора с получением в качестве промежуточного продукта фталимидопропионитрила по следующей схеме:
В качестве катализаторов известны: этилат натрия, триметилфенил-аммоний, спиртовой 1%-ный раствор едкого натра. При использовании последнего выход полученного составил 77,8%.
Выделение свободного b -аланина или его соли. Метод выделения зависит от того, в виде какой соли получают b-аланин при гидролизе. Если этот процесс осуществляют соляной кислотой, то получают хлор гидрат b-аланина. Для выделения из этой соли свободного b-аланина предложены различные реагенты: гидрат окиси лития, окись свинца, а затем обработка водородом. Эти реагенты либо дороги, либо требуют сложной обработки во вредных условиях. Наиболее эффективным является метод ионообмена на катионите КУ-2 с элюированием 2%-ным раствором аммиака с последующим выпариванием и кристаллизацией. Выход 92,0%. Возможен и другой вариант — омыление серной кислотой с последующим выделением ее окисью кальция в виде гипса, а b-аланина в виде кальциевой соли по следующей схеме:.
При изучении режима омыления установлена оптимальная концентрация серной кислоты в 25%, а рН при нейтрализации кислоты - 6,8—7,0, а для получения кальциевой соли около 8,0. Недостатком метода гидролиза серной кислотой с выделением ее в виде гипса и с получением кальциевой соли b-аланина является трудность получения последней в чистом виде, что отрицательно влияет на качество пантетоната кальция.
Из анализа изложенных методов следует отдать предпочтение двум методам синтеза b-аланина: 1) аммонолиз акрилонитрила под давлением 2) аминированием акрилонитрила фталимидом с выделением свободного b-аланина на ионитах или в виде кальциевой соли.
СИНТЕЗ ПАНТОЛАКТОНА
Вторым компонентом молекулы пантотеновой кислоты является пантолактон или (другое название) — a, g-диокси-b, b-диметилмасляная кислота. Синтез пантолактона осуществлен, исходя из изомасляного альдегида, общим методом получения a-окси кислот—циангидринным синтезом по следующей схеме:
Химизм процессов заключается в альдольной конденсации иэомасляного альдегида и формальдегида в присутствии поташа или соды в b-окси-a, a-диметилпропиоповый альдегид; последний конденсируют с синильной кислотой или цианистым калием в присутствии хлористого кальция или с цианистым натрием и получают a, g-диокси-b, b-диметилмасляную кислоту и при ее лактонизации — рацемический пантолактон. Дальнейшее усовершенствование синтеза пантолактона привело к упрощению технологического процесса в результате замены цианирующего агента - цианистого калия — ацетонциангидрином и других технологических усовершенствований. В результате четырехстадийный синтез пантолактона стали осуществлять в одну стадию. Таким образом, исходным сырьем для получения пантолактона является изомасляный альдегид, который может быть получен различными методами синтеза:
1) гидратацией хлористого диметилэтилена с последующим омылением и дегидратацией:
2) гидролизом с одновременной дегидратацией эфиров:
3) окислением изобутилового спирта хромовой смесью:
Первые два метода для промышленного применения не приемлемы из-за дефицитности сырья. Что касается третьего метода, то недостатком его является побочная реакция, обусловливающая дальнейшее окисление альдегида в изомасляную кислоту и этерификация ее нзобутиловым спиртом, не вошедшим в реакцию. В результате этой реакции образуется в значительном количестве изобутиловый эфир масляной кислоты, что значительно снижает выход изомасляного альдегида (около 40%). Кроме того, бихромат калия также дорог и дефицитен. Наилучшую перспективу для промышленного применения имеет метод синтеза изомасляного альдегида путем каталитического дегидрирования изобутилопого спирта кислородом воздуха на медном или серебряном катализаторе при температуре 230— 300° С с выходом 80—90%. В дальнейшем было показано, что серебряный катализатор, нанесенный на пемзу, при температуре 500 - 600° С более эффективен по сравнению с медным. По-видимому, вопрос о выборе катализатора для данного процесса должен быть дополнительно изучен. В качестве промышленного метода может быть осуществлен оксосинтез:
Из изложенного можно сделать заключение, что наиболее рациональным методом синтеза пантолактона является одностадийный метод, предложенный Е. Жданович и Е. Бялой, заключающийся в альдольной конденсации изомасляного альдегида и формальдегида с цианированием аце-тонциангидрином и дальнейшим омылением и лактонизацисй. Этим методом получают рацемический D, L-пантолактон. Для синтеза оптически активной Д(+)-пантотеновой кислоты считают более целесообразным конденсировать левовращающий D(—)-пантолактон с b-аланином, чем расщепление на свои антиподы D, L-пантотеновой кислоты. Для получения D(—)-пантолактона необходимо пантолактон-рацемат разложить на оптические антиподы. Для этого на рацемат действуют каким-либо оптически деятельным органическим основанием-алколоидом, например, хинином, бруцином или оптически деятельными синтетическими аминами, как, например, a-фенилэтиламином. Если право- и левовращаю-щие пантолактоны обладают одинаковыми свойствами, за исключением вращения плоскости поляризации и кристаллизации в эпантиаморфных формах, т. е. с различной пространственной ориентировкой атомов, то полученные соли с алколоидами вследствие вхождения в их молекулы нового асимметрического углеродного атома обладают различными свойствами, как, например, растворимостью. Поэтому мы получаем возможность их разделить дробной кристаллизацией. Разделив эти соли и разложив их кислотой, мы получаем стереизомеры в чистом виде. Таким путем удается из пантолактона рацемата выделять D(—)-пантолактон.
СИНТЕЗ D(+)-ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫИЛИ ЕЕ РАЦЕМАТА
Последней стадией синтеза является конденсация D(-) или D, L-пантолактона с b-аланином. Этот процесс осуществляют различными путями:
а) при нагревании до 70° С D(—)-пантолактона с этиловым или метиловым эфиром b-аланина с последующим омылением с выходом D(+)-пантотеновой кислоты 50% по схеме:
б) лучшие результаты получают при конденсации пантолактона с натриевой или кальциевой солью b-аланина в среде безводного спирта;
в) при конденсации сухой натриевой соли b-аланина с D-(—)-пантолак-тоном при температуре 100—105° С получают пантотенат натрия с высоким выходом (92%). Имеются указания, что при использовании в реакции конденсации свободного р-аланина выход пантотеновой кислоты весьма низок;
г) однако выход значительно повышается, если конденсацию вести в среде вторичных или третичных аминов в присутствии окиси кальция или этилата натрия Н. Жданович указывает, что кальциевая соль пантотеновой кислоты была получена при конденсации b-аланина и D, L-пантолактоиа в среде метилового спирта в присутствии диэтиламина с обработкой реакционной массы окисью кальция с выходом в 90,2%.
Из всего изложенного можно прийти к технологической схеме производства D(+)-пантотеновой кислоты или ее рацемата, заключающейся в следующих стадиях синтеза:
получение b-аланина аммонолизом акрилонитрила в одну стадию;
одностадийный синтез D, L-пантолактона путем альдольной конденсации изомасляного альдегида и формальдегида и цианирования b-окси-a, a-диметилпропионового альдегида ацетонциангидрином и последующего омыления и лактонизации;
расщепление D, L-пантолактона-рацемата и выделение D(-) пантолактона с помощью L(+) треоамина;
конденсация D(—)-пантолактона и b-аланина в среде метилового спирта в присутствии диэтиламина.