Главный комплекс гистосовместимости

Появились, когда возникла потребность для адаптивного иммунитета. Начали изучаться параллельно программе «Геном человека». Исследование генома показало, что 5% всех генов человека вовлекается в защитную функцию. Следовательно, это чрезвычайно важно для человека и животных, т.к. эти молекулы отвечают за «жизнь».

Гены ГКГ находятся на длинном плече 6 хромосомы, количество генов огромно. Все гены длинного плеча в отделе гистосовместимости подразделяются на три класса.

1. Гены кодоминанты.

2. Полигенность комплекса, т.е. множество генов.

3. Каждый ген в этих классах, особенно это касается генов 1 и 2 класса, полиморфен, т.е. каждый ген имеет несколько вариантов. Именно гены 1 и 2 класса напрямую связаны с обработкой и презентацией антигена.
Феномен «полиморфности» необходим, чтобы какой-либо вариант совпал с антигеном, в таком случае человек имеет шанс справиться с инфекционным агентом; человек, не имеющий данного модельного варианта, погибнет. Таким образом, популяция в частности и вид в общем сохранится. Эта проблема является главной сложностью при трансплантации.

1 класс

Подразделяется на два:

1. Классический.
Занимается обработкой и презентацией антигена.
Примеры: HLA-А, HLA-В, HLA-С.

2. Анцесральные.
Практически мономорфны. Данные гены не являются классическими; они отвечают за конкретные функции, являются маркёром стресса клеток, т.е. во время стресса они появляются на поверхности клетки. Некоторые из них чрезвычайно важны при беременности.
Примеры: HLA-F, HLA-H, HLA-Е.

Классические располагаются на всех клетках, кроме эритроцитов. Они занимаются сохранением гомеостаза, сообщают о его нарушении: говорят о том, что внутри клетки произошёл какой-то сбой. В этих молекулах будут находится маркёры внутриклеточной инфекции или опухоли, также там находится информация о природе сбоя (вирус, опухоль и т.д.).

Естественный киллер проверяет есть в клетке сбой или нет. Понимает он это по количеству HLA 1 класса; если их количество падает, то с клеткой что-то не так, в таком случае ЕК убивает клетку.

2 класс

Варианты:

1. DR

2. DQ

3. DP

Они располагаются только на АПК (макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты). Дендритная клетка уникальна.

3 класс

Там находятся гены, отвечающие за развитие воспаления.

1. Гены комплемента.

2. Ген пропердина – белок.

3. Гены туморонекротического фактора.

Функции HLA-1

1. Контроль клеточного гомеостаза.

2. Выставляет отработанный материал.
На поверхность выставляются обрывки пептидов. HLA-1 на своих молекулах выставляет примерно 160 собственных пептидов – это физиологическая норма. По этой «композиции» клетки иммунной системы проверяют, в норме ли клетка.
Молекул HLA-1 нет на эритроцитах и трофобластах.

Изучение вариантов HLA-1 показало, что образование этих вариантов произошло у человека в результате мультирегионального перемешивания анатомически современных людей архаичных людей (архаичные люди – неандертальцы и денисовцы, последние – это люди, жившие в Сибири на Алтае).

1,4% генов от неандертальцев обнаружены в различных регионах Евразии. Денисовские гены (сестринская группа неандертальцев) – 4,6% центральной Азии, в основном Гвинея.
Это смешение привело к образованию HLA-1. Самый первый и древний ген – HLA-A. Его варианты HLA-А* и А₁₁ . HLA-A₂ был получен от денисовцев.
Перемешивание дало
Полученные денисовские 8 генов отвечали за рост аксонов и дендритов, которые связаны с речевой функцией; там же находятся гены, характерные для аутистов.
Полученные от неандертальецев гены дали особенность роста и устойчивость к климату кожи и волос, защиту от патогенов, но 9 генов несут риск диабета и системной красной волчанки.

Строение молекул HLA-1

Молекула имеет альфа- и бета- цепи. Альфа цепь длинная и составляет основную часть молекулы, в её составе домены (свёрнутые пептидные цепи). Бета-цепь называется микроглобулином, имеет только конструктивную функцию. В доменах альфа-1 и альфа-2 сосредоточены варианты сборки, т.е. наблюдается полиморфизм. Щель между альфа-1 и альфа-2 небольшая, именно там связываются пептиды. В эту щель должны лечь аминокислоты, характерные для антигена.

Для презентации антигена необходим предварительный этап. АПК должна схватит антиген и провести процессинг антигена, т.е. выделить из антигена эпитоп, т.е. иммуногенную часть антигена, только он может включить иммунный ответ в составе клеток системы. Данный эпитоп равен числу 5-7, т.е. 5-7 аминокислот, последовательность должна быть линейной – быть цепочкой. Щель замкнута с двух сторон – щель Бьёркмана.
Пептид в щели заякоривается, потому что внутри щели Бьёркмана есть «якоря», т.е. определённые связи. Если антиген не подходит к щели, то связывания не происходит. Аминокислоты же должны подойти к «стенкам» щели.

Строение HLA-2

Похож на HLA-1. Имеет полноценные альфа- и бета- цепи, поэтому обе цепи образуют щель Бьёркмана. Она имеет свои особенности: она больше, длиннее, и в неё входят в 12-27 АА (аминокислотных остатков). Концы не заякорены, поэтому не вошедший пептид «свисает» и всё равно входит в щель, даже при большом размере молекулы.

Сборка и процессинг, презентация HLA-1

В цитоплазме находится протеосома, которая напоминает «трубу» с ферментами. В ней расщепляются отработанные пептиды. Они, при выходе из трубы, связываются с транспортёрами и доставляются в ЭПС, где находятся HLA, синтезированные на рибосоме. Начинается загрузка HLA пептидами по методу “подходит-не подходит». Далее комплекс доставляется в комплекс Гольджи, где помещается в везикулу, которая направляется в поверхности клетки; ЦПМ пропускает молекулу и задерживает её на поверхности.

После помещения на поверхность к клетке подходит Т-СD8⁺ , который проверяет клетку.

HLA-2, его процессинг и презентация

HLA-2 класса загружается антигенами, поступающими извне.

НА рибосомах синтезируются альфа- и бета- цепи, которые поступают в ЭПС. От аппарата Гольджи везикула с рецептором должна отойти и слиться с фаголизосомой, которая провела ферментацию антигена. После слияния начинается «примерка» по типу, аналогичному с HLA-1. Как только какие-то АК остатки встроились в щель Бьёркмана, везикула подходит к ЦПМ и выставляется на поверхности клетки.
Информацию от АПК может снять толькоТ-хелпер СD⁴.

На поверхности любой АПК только 0,01% площади загружается чужеродным антигеном. АПК одновременно несут как HLA-1, так и HLA-2. HLA-2 сообщает нужно или нет включить иммунный ответ через Т-хелпер CD⁴ .

Роль молекулы HLA-1 (схема)

Антигенный пептид щели Бьёркмана

HLA-1 правила:

1. В щели могу укладываться только наборы аминокислот АА, т.е. только те наборы, у которых есть кислоты для «якорей», а также у АА существуют места для удержания АА боковыми стенками.

2. Антигенный пептид должен поместиться в щель и удерживаться в ней, пока не пройдёт презентация.

3. Каждая молекула HLA может презентовать множество антигенных пептидов. Это связано с тем, что в биосфере мимикрия антигенов высока.
Когда аминокислоты встраиваются в щель, то для включения иммунного ответа самое главное – форма, которую примет HLA, загруженный пептидом, т.к. эту форму будет узнавать Т-клеточный рецептор.
Как узнать об измени формы: HLA без АГ нестабильна; HLA на клетках в норме держит АГ-пептид из своего организма – «образ своего»; Т-лимфоциты всё время подходят к клектам, примеряют свой Т-клеточный рецептор к HLA с загруженным своим пептидом, «вспоминают, кто свой», если «вспомнил» - даётся сигнал на продолжении жизни; чужеродный АГ-пептид встраивается в 0,1% HLA-клетки – этого достаточно, чтобы узнать измененную форму и включить иммунный ответ.