Воздействующие на ГАМК-эргические нейроны

Опиаты

Действие опия-сырца (так называют продукт, полученный непосредственно из маковой головки при надрезе) основано на действии содержащихся в нём основных алкалоидов: морфина (3-23%), кодеина (0,2-3%), тебаина (0,15-1%), папаверина (0,5-1,3%), наркотина (носкапина) (0,75-10%).

Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопроводного серого вещества, большого ядра шва и задних рогов спинного мозга находятся так называемый опиоидные рецепторы, специфические места связывания, с ко­торыми взаимодействуют эндогенные анальгетические пептиды – энкефалины (содержат 5 аминокислот), динорфины (содержат 17 аминокислот) и эндорфины (содержат 31 аминокислоту).

Опиоидные рецепторы связаны с G.-белками, их стимуляция вызывает угне­тение активности аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Кроме того, опиоиды открывают связанные с G-белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяриза­ции мембраны. Вследствие этого в пресинаптических мембранах нейронов бло­кируется вход ионов кальция в клетку и уменьшается выделение медиаторов из пресинаптических окончаний.

Различают три группы опиоидных рецепторов: μ, δи κ. Эффект анальгезии наблюдается при стимуляции любой группы рецепторов.

• μ-рецепторы (активируются р-эндорфином) Развивается анальгезия, седативный (успокаивающий) эффект, угнеение дыхательного центра, эйфория и лекарственная зависимость, брадикардия, миоз, снижение моторики желудочно-кишечного тракта.

• δ-рецепторым (активируются мет-энкефалином и лей-энкефалином), развивается анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики желудочно-кишечного тракта.

• κ-рецепторы (динорфины). Сопровождается угнетением проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальная анальгезия), развивается седативный эффект, миоз; для агонистов к-рецепторов характерна дисфория (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта), возможно развитие физической зависимости, возникает небольшое снижение моторики желудочно-кишечного тракта.

Особенности опийного опьянения: ощущение ле­нивого довольства (особенно у подростков), телесный и душевный комфорт, грезоподобные фантазии, сценарии исполнения желаний. Сознание остаетсянепомраченным, ориентация в окружающем про­странстве сохраняется. Привыкание к препаратам этой группы про­исходит очень быстро.

В числе психических нарушений: глубокая депрессия, приступы отчаяния, чередующиеся с очень тяжелым пси­хомоторным возбуждением, сопровождающимся суицидальными попытками как демонстративного характера, так и тяжелейшими формами реального суицида.

Объективные признаки опьянения опиатами: бледность и сухость кожи, низкое артериальное давление, сужен­ные, почти точечные зрачки, не реагирующие на свет.Начинающий опиоман малоподвижен, не реагирует на внешние раздражители, сидит молча, предаваясь своим мечтам и фантази­ям. У него отсутствует аппетит, его не преследует жажда. Он прояв­ляет полное равнодушие к сексу, испытывает только покой и же­лание остаться наедине со своими ощущениями.

Но поведение опийного наркомана со стажем совершенно иное: ускоренное мышление сочетается с благодушным настроением и быстрой речью.При передозировке опиатов (особенно частой при приеме геро­ина) сознание полностью утрачивается, сон переходит в коматоз­ное состояние, больной имеет вид глубоко спящего, но разбудить его невозможно. Нарушается дыхание вплоть до паралича дыхательного центра, завершающегося смертельным исходом.

 

НЕОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ И СНОТВОРНЫЕ

Воздействующие на опиоидные рецепторы

Фентанил – производное фенилпиперидина, полный агонист опиоидных рецепторов (в большей степени стимулирует -рецепторы). Фентанил в 100-400 раз активнее морфина (для получения такого же анальгетического эффекта требуются в 100-400 раз меньшие дозы фентанила), он также эффективнее мор­фина (устраняет боли при которых морфин неэффективен). Вследствие высокой липофильностифентанил быстро проникает в ткани мозга, но затем перераспре­деляется и накапливается в жировой ткани, где подвергается медленному мета­болизму.

Бензодиазепины

Транквилизаторы (психотропные вещества, уменьшающие чув­ство напряжения, тревоги, страха) — седуксен (синонимы — сибазон, реланиум, диазепам), элениум, феназепам, тазепам (нозепам).

Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние, повышенное на­строение, ощущение душевного комфорта) – такое изменение эмоционального статуса, которое некоторые пациенты стремятся получить вновь, злоупотребляя препаратами этой группы.

При систематическом применении бензодиазепинов формируется лекарственная зависимость. Кроме того, применение бензодиазепинов вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевтического эффекта дозу препара­та приходится постоянно увеличивать.Малораспространённые побочные эффекты включают в себя тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и кошмарные сны.

Барбитураты

Нембутал (этаминал-натрий), барбамил (амитал-натрий), барбитал-натрий, эстимал, мединал, гексобарбитал, веронал (барбитал), люминал (фенобарбитал), фанодорм (цикло-барбитал) и др.; ноксирон — производное пиридинового основания;

Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свой­ствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал-натрий) применяют для неингаля­ционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снот­ворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжитель­ность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают еще в меньших дозах.

Снотворный эффект барбитуратов опосредован их взаимодействием со спе­цифическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располага­ющимися на комплексе ГАМКА-рецептор – хлорный канал. Участки связывания барбитуратов на этом комплексе отличаются от мест связывания бензодиазепинов.

Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна – уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена барбитура­тов напротив сопровождается удлинением фазы быстрого сна, при этом появля­ются ночные кошмары (феномен «отдачи»).

Воздействующие на ГАМК-эргические нейроны

При воздействии на этот рецепторный комплекс происходит повышение чувствительности ГАМКА-рецептора к ГАМК. При этом увеличива­ется открытие хлорных каналов – в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и про­исходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбиту­ратов не ограничивается их воздействием на ГАМКА-бензодиазепин-барбитуратный рецепторный комплекс. Эти вещества, взаимодействуя с мембраной нейрона, вызывают изменения ее проницаемости и для других ионов (натрия, калия, каль­ция), а также проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.

Наркотическая зависимость от барбитуратов называется барбитуроманией или барбитуровой наркоманией. Зависимость от других средств этой группы — токсикоманией снотворными или седативными средствами.

Транквилизаторы и снотворные средства часто принимают боль­ные алкоголизмом для усиления алкогольного опьянения, а стра­дающие другими формами наркоманий и токсикомании — для облегчения абстиненции из-за невозможности достать предпочи­таемый наркотик.

КОКАИН

Кокаин — это алкалоид, содержащийся в листьях тропического растения кокаиновый куст. По фармакологическому воздействию на организм кокаин может быть отнесен к группе стимуляторов, оказывающих одновременно эйфорическое действие. Выделение кокаина в отдельную группу наркотиков (в соответствии с Меж­дународной классификацией) обусловлено особенно широким его распространением, возможностью употребления путем вдыхания, а также тем, что каждая последующая доза принятого кокаиново­го порошка усиливает эйфорический эффект.

Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов клеточных мембран чувствительных нервных волокон. Местные анестетики (слабые основания) в неионизированной форме проникают через клеточную мембрану внутрь аксона и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодействуют со специфическими местами связывания на натриевых каналах с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые ка­налы, препятствуют входу Na+ в клетку и деполяризации мембраны. В результате нарушается генерация потенциала действия и распространение импульсов по нервному волокну. Действие местных анестетиков обратимо.

После всасывания в кровь оказывает стимулирующее действие на ЦНС путём подавления обратного захвата моноаминов. Это вызывает эйфорию, уменьшает ощущение утомления и чувство голо­да, вызывает психомоторное возбуждение, состояние беспокойства. Стимулиру­ет дыхательный и сосудодвигательный центры, рвотный центр, может вызвать судороги. В достаточно высоких дозах кокаин вызывает угнетение ЦНС и оста­новку дыхания.

Внешние признаки отравления: зрачки расширяются, их реак­ция на свет вялая, глаза приобретают своеобразный блеск, ап­петит снижается. Кожа становится бледной, мышцы — дряблы­ми. Характерно постоянное почёсывание, ложное ощущение присутствия на теле чего-то маленького и бегающего (блох).

Время приятного воздействия порции кокаина не превышает 25-40 мин. Возрастание повторно принимаемых доз кокаина вы­зывает привыкание и толерантность к наркотику в течение нескольких суток и приводит к полному изнеможению наркомана, его нервному истощению, бессоннице, подавленности. Появляются иллюзии и галлюцинации, не­редко сопровождающиеся страхом. По мере привыкания к кокаи­ну снижается память. Характер наркомана изменяется, приобретая такие черты, как черствость, мнительность, подозрительность, эгоизм.

 

ПРЕПАРАТЫКОНОПЛИ

Каннабиноиды — группа терпенфенольных соединений, производных 2-замещённого 5-амилрезорцина. В природе встречаются в растениях семейства коноплёвых, являются действующими веществами гашиша и марихуаны. Растительные каннабиноиды являются С-21 соединениями, имеющими родственную структуру. Психотропный эффект марихуаны достигается благодаря действию дельта-9-тетрагидроканнабинола, способного избирательно связываться с определёнными структурами отделов головного мозга, называемыми каннабиноидными рецепторами.

Основной компонент, ответственный за психоактивные свойства марихуаны, дельта-9-тетрагидроканнабинол (сокращенно — дельта-9-ТГК или ТГК). Но суммарный эффект действия марихуаны определяется всеми активными каннабиноидами. Дельта-8-ТГК, содержание которого гораздо ниже ТГК (по некоторым данным дельта-8-ТГК в свежесобранном материале вообще отсутствует, имеет такую же активность, как и ТГК.

Содержание ТГК, как и других каннабиноидов зависит от вида растения. В индийской разновидности конопли помимо ТГК в заметных количествах присутствуют: аналог ТГК с пропиловой боковой цепью дельта-9-тетрагидроканнабиварин (ТГВ) и каннабидиол, в меньшем количестве — каннабидиварин, каннабихромин, цис-дельта-9-ТГК, каннабиварин и каннабинол.

Высокоаффинные участки для тетрагидроканнабинолов идентифицированы в печени и мозге. В мозге тетрагидроканнабинол связывается с G-протеинсодержащими рецепторами нейронов и ингибирует аденилатциклаза/цАМФ вторичную информационную систему. Этот механизм действия является биохимической основой эффектов гашиша на центральную нервную систему.

В настоящее время известны две разновидности каннабиноидных рецепторов млекопитающих: CB1 (в центральной и периферической нервной системе) и CB2 (преимущественно в иммунокомпетентных и гемопоэтических клетках). Концентрация рецепторов CB1 наблюдается в ЦНС (кора головного мозга, гиппокамп, мозжечок, хвостатое ядро полосатого тела, ретикулярная часть substantianigra). CB1-рецепторы в значительно меньших концентрациях присутствуют также и в периферической нервной системе, в т.ч. и периферических ганглиях, гипофизе, надпочечниках, сердце. В естественном состоянии данные рецепторы активируются анандамидами и способствуют торможению гиперактивности, вызванной избытком дофамина. Введение в организм экзогенных каннабиноидов (например, тетрагидроканнабинола) воздействует на СВ1 аналогичным образом, но значительно более интенсивно, вызывая торможение.

Опьянение каннабиоидами характеризуется относительно небольшой степенью эйфории, общим расслаблением и легкой дремотой. В этом состоянии человек обычно становится более чувствительным к восприятию цвета и звуков. Особенно повышается восприимчивость к произведениям искусства — картинам, скульптурам и различным декоративным предметам: краски становятся более богатыми и насыщенными, субъективно приобретают значение мелкие детали и предметы. Человек с удовольствием рассматривает окружающую обстановку или природные пейзажи, становится более общительным, веселым и даже болтливым. Своё приподнятое настроение он стремится передать окружающим. Снижается или совсем пропадает уровень агрессивности.

Любые, даже самые простые действия, начинают вдруг приносить необъяснимое удовольствие. Еда, например, кажется настолько вкуснее, что человек может за один присест съесть свою обычную суточную норму. Однако, отмечающееся при этом общее улучшение метаболизма, исключает переедание и неконтролируемый набор веса.

При высоких дозах может изменяться субъективное восприятие времени: отдельные временные промежутки как будто выпадают из памяти. В результате человек пытается вспомнить, для чего он начал то или иное действие или не может закончить начатое предложение, позабыв, с чего начал свою мысль. Однако, эти ощущения обычно не вызывают негативных эмоций, поскольку имеет место некоторое «расщепление сознания»: человек как бы наблюдает за своими нелепыми действиями со стороны. Есть ещё куча негативных эффектов, но это имеет слабое отношение к теме.

 

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Эмпатогены — вещество, усиливающее эмпатию между людьми. Являются в одних терминах разновидностями, в других — родственниками психоделиков. К эмпатогенам относят такие вещества как MDMA (широко известный как «экстази») и MDA. Мефедрон и первитин тоже обладают этим свойством.

Как эмпатогены, так и фенэтиламины являются производными амфетамина, так что механизм действия у них схож: они блокируют МОГ (моноаминоксигеназу) в ЦНС.

При малых концентрациях амфетамины влияют на работу только мембранных транспортеров катехоламинов, вызывая инверсию направления транспорта нейромедиатора (из цитоплазмы в синаптическую щель).

Проникают в цитоплазму нейрона, что вызывает обменную диффузию нейромедиатора в обратном направлении. При средних концентрацияхамфетамины, проникшие в цитоплазму нейрона, взаимодействуют с везикулярным транспортером моноаминов (VMAT), нормальной функцией которого является поддержание высокой концентрации нейромедиатора внутри везикулы посредством захвата его из цитоплазмы и перемещения внутрь везикулы. Амфетамины вызывают обратное перемещение нейромедиатора из везикулы в цитоплазму, благодаря чему концентрация нейромедиатора в цитоплазме значительно увеличивается, и посредством вышеописанного механизма он попадает в синаптическую щель. Механизм взаимодействия амфетаминов с VMAT аналогичен механизму их взаимодействия с мембранными транспортерами.

При больших концентрациях задействуется ещё один механизм, связанный с проникновением амфетаминов в везикулы посредством взаимодействия с везикулярным транспортером моноаминов, что вызывает подщелачивание содержимого везикул и, как следствие, дополнительный выброс нейромедиатора в цитоплазму.

Сразу после инъекции человек испытывает короткий, но сильный подъем или «приход». Очень приятные ощущения, наступающие после инъекции кокаина или амфетамина часто описываются как оргазмические по своему характеру. Но так как они длятся не дольше нескольких минут, человек вскоре хочет опять вернуться на вершины блаженства, хотя уровень содержания наркотика в крови еще достаточно высок. Следуют несколько инъекций одна за другой, человек возбуждается все больше и больше, но становится сложнее достичь такого же приятного подъема, как в первый раз.

 

ПСИЛОБИЦИН и ЛСД

Псилоцин, образующийся в кишечнике при дефосфорилированиипсилоцибина, действует на серотониновые рецепторы. Классический галлюциноген, однако это не делает его безопасным. Действие псилоцибина и псилоцина сходно с действием ЛСД, по мнению некоторых психиатров эти вещества вызывают психомиметический синдром, сходный с проявлениями шизофрении.

Галлюциногены вызывают такие симпатомиметические действия, как тремор, тахикардия, гипертензия, потливость, неотчетливость зрения, а также мидриаз. Они действуют на катехоламиновую систему, дофамин, ацетилхолин, серотонин и ГАБА.LSD в частности оказывает тормозное действие на серотонинергические нейроны дорсального шва, что может лежать в основе галлюцинаций. ЛСД воздействует на большое количество G-белковых рецепторов, все подвиды дофаминовых рецепторов, все подвиды адренорецепторов, а также на ряд других. Существует как минимум 4 гипотезы о механизме воздействия ЛСД на мозг:

LSD — пресинаптический ингибитор 5 НТ-нейронов;

LSD — постсинаптический антагонист 5-НТ2 рецепторов;

LSD — постсинаптический частичный агонист 5-НТ-рецепторов;

LSD — постсинаптический антагонист 5-НТ1 рецепторов.

Ни одна из этих гипотез не опровергнута и не доказана.

Первые симптомы появляются через 15-20 минут после употребления псилоцибе, при приёме на сытый желудок — примерно через 2 часа. Вначале возникают ошеломленность, тремор, эйфория, бред, беспокойство, паранойя, повышение слуховой и зрительной восприимчивости, ощущение искажения пространства и времени, нарушение восприятие скорости, освещенности и цвета, затем появляются необычные видения, галлюцинации, исчезает ощущение пространства и времени, человек как бы наблюдает за собственным телом со стороны. Как и в случае со многими другими психоделическими веществами, эффекты и ощущения от приёма псилоцибиновых грибов могут значительно различаться как среди разных людей так и в разных обстоятельствах.

Эмоциональные переживания во время трипа могут быть как позитивными, так и негативными, и их тип зависит от многих факторов: при плохом самочувствии, переутомлении может наблюдаться повышенная чувствительность к псилоцибину и возникновение негативных эмоций. При развитии псилоцибинового синдрома по негативному типу возникают чувство беспокойства, приступы ярости, агрессивность, склонность к насилию, в том числе по отношению к самому себе, бред, возможна полная потеря сознания. Могут возникать повторяющиеся приступы паники, иногда попытки самоубийства. При позитивном типе психоделического опыта наблюдается ощущение счастья, смех, освобождение от чувства угнетённости, эротическое влечение, деперсонализация и цветовые галлюцинации, во время которых возникает ощущение перемещения в пространстве и во времени. Важную роль играют психическая уравновешенность человека и общий уровень культуры, обстоятельства, в которых находится человек во время приёма галлюциногенных грибов.

Малые дозы галлюциногенов обостряют и изменяют восприятие: звуки кажутся более гармоничными, цвета - более яркими, размер и форма объектов перестают соответствовать реальным. Большие дозы провоцируют уже развернутые галлюцинации. Во время галлюцинаций человек может представить себя, например, птицей или машиной и в этом состоянии действовать подобным образом: «летать» за окном или отправиться на прогулку по оживленной магистрали и т.д. При употреблении ЛСД исчезает ориентация во времени и пространстве, теряется контроль над телом и мыслями. Хотя ЛСД выводится из организма за сутки, «разбалансировка» сознания сохраняется надолго. Возвратные вспышки иллюзий и галлюцинаций могут отмечаться спустя дни и даже месяцы после его приема.

Отдельные психологические эффекты могут заключаться в усиленном восприятии цветов, дышащих или плавающих поверхностей вещей и обстановки (стен, пола, потолка) с переливающимися, ползающими формами, чрезвычайно сложных красочных двигающихся узоров, возникающих за закрытыми глазами, ощущении изменённого течения времени, восприятии вещей или лиц людей, видоизменяющих форму, деперсонализации (потеря ощущения собственного «Я») и иногда весьма интенсивных и жестоких переживаниях, описываемых как собственное перерождение или испытание смерти.