Большая часть эффектов лептина проявляется через его воздействие на мозг, куда он проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Содержание лептина в цереброспинальной жидкости составляет примерно 2-4% от его концентрации в плазме крови, что позволяет предполагать существование специального механизма переноса гормона из крови в ЦНС, который имеет ограниченные возможности. Прохождение лептина через ГЭБ, по всей вероятности, является активным процессом, в котором происходит специфическое связывание лептина с растворимой формой рецептора, выполняющей роль транспортера гормона, и последующим переносом образовавшегося комплекса в мозг (Панков Ю.А., 1998). После такого транспорта через ГЭБ лептин становится доступным для связывания с «длинноцепочечными» рецепторами, наиболее активно экспрессируемыми в гипоталамусе и в меньшей степени – в других структурах мозга.
Клонирование рецептора к лептину и обнаружение его изоформ в мозге сделали «очевидным факт открытия новой физиологической системы регуляции массы тела, в которой лептин играет роль афферентного метаболического сигнала» (Акмаев И.Г., Сергеев В.Г., 2002).
Влияние лептина на пищевое поведение, массу тела и массу жировой ткани опосредуется взаимодействием гормона с нейропептидами и нейромедиаторами, участвующими в регуляции энергетического обмена и продуцируемыми определенными нейронами гипоталамуса, в частности, аркуатного и вентромедиального ядер. Одним из таких нейропептидов является a-меланоцитстимулирующий гормон (a-МСГ), который через меланокортинэргические нейроны ЦНС вызывает снижение аппетита, уменьшение потребления пищи и повышенное использование жиров в энергетическом обмене.
|
|
a-МСГ образуется из белкового предшественника – прогормона проопиомеланокортина (ПОМК) в результате его ферментативного расщепления (процессинга). Синтез ПОМК осуществляется в нейронах аркуатного ядра, где установлена экспрессия его гена. В тех же ядрах экспрессируется и ген рецептора лептина. Т.е. эти нейроны несут на своей поверхности рецепторы к лептину, связываясь с которыми, он оказывает на них свое регуляторное влияние. В данном случае это влияние выражается в том, что лептин повышает выраженность экспрессии гена ПОМК, стимулируя тем самым синтез этого прогормона, а через него – и образование a-МСГ (рис. 9.1.4.1).
Еще одним гипоталамическим нейропептидом, с которым взаимодействует лептин, является нейропептид Y. В противоположность a-МСГ он обусловливает повышение аппетита и увеличение потребления пищи. Как следует из рисунка, в отношении данного нейропептида (НPY) лептин проявляет двойной эффект:с одной стороны, тормозит экспрессию гена HPY, снижая тем самым его продукцию, с другой – блокирует физиологические эффекты HPY, предотвращая (или ослабляя) стимулирующее влияние последнего на чувство голода.
Таким образом, лептин реализует свои эффекты на энергетический обмен, проявляющиеся в снижении аппетита, уменьшении потребления пищи, увеличении физической активности и стимуляции сгорания жира в организме. Синергистом лептина в указанных эффектах является инсулин мозговой ткани, который, как и лептин, подавляет экспрессию гена HPY и усиливает секрецию ПОМК. В последнем случае инсулин мозга реализует свое влияние через стимуляцию кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Впрочем, такой путь не исключается и для самого лептина, хотя на сегодняшний день он не считается убедительно доказанным.
|
|
Лептиновый путь регуляции энергетического гомеостаза не зависит от серотонинового пути, который активируется при приеме таких лекарственных препаратов, как фенфлурамин и дексфенфлурамин (Мantzoros Ch.S., 1999). Таким образом, в организме человека сис –
 |
Рис. 3 Взаимодействие лептина и нейропептидов гипоталамуса, регулирующих пищевое поведение и энергетический обмен (по Ю.А. Панкову, 1999; 2003).
тема, регулирующая энергетический гомеостаз включает дублирующие друг друга механизмы.
Важно отметить, что в реализации влияния лептина на пищевое поведение существенная роль принадлежит не только (а возможно, не столько) абсолютному содержанию гормона в крови, сколько эффективности его проникновения через ГЭБ. Об этом, в частности, свидетельствуют данные о том, что при анорексии, булимии, неспецифических расстройствах аппетита и депрессии, уровень лептина не отличается от такового у здоровых людей с аналогичной массой тела. Вместе с тем показано, что при нервной анорексии транспорт лептина через ГЭБ находится в обратном соотношении с его концентрацией в крови и наиболее выражен при низком содержании гормонов. Эти данные позволяют объяснить участие лептина в патогенезе нарушений аппетита при нервной анорексии даже в условиях снижения его уровня в циркуляции (Мantzoros Ch.S., 1999).