ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
ОЛ-злокачественная клоновая опухоль кроветворной ткани морфологическим субстратом которой являются клетки предшественницы гемопоэза. В структуре детской онкологической заболеваемости ОЛ занимает ведущее место; на ее долю приходится более 30% всех опухолей у детей. ОЛ могут быть подразделены на две основные группы: острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ), которая диагностируется у 80% детей и острая нелимфобластная лейкемия (ОНеЛЛ).
Современные программы интенсивной полихимиотерапии и активная сопроводительная терапия позволили значительно улучшить результаты лечения детей, страдающих ОЛ. Сегодня более 70% детей с ОЛЛ имеют длительную (более 5 лет) ремиссию, что позволяет говорить об их излечении. В отношении терапии ОНеЛЛ успехи значительно более скромные: интенсивная химиотерапия и трансплантация костного мозга позволяют достичь длительные ремиссии лишь у 30-40% детей. В основе классификации ОЛ лежат различные морфологические, цитохимические, иммунологические, биохимические, цитогенетические и молекулярно-биологические характеристики бластных клеток. Выделение в группе ОЛ различных вариантов, в определенной степени отражает уровень, на котором произошло нарушение (блок) дифференцировки молодых гемопоэтических клеток и началась их безудержная пролиферация (деление).
Этиология
Несмотря на то, что на протяжении многих лет активно изучаются причины возникновения ОЛ у детей, до настоящего времени этиология данного заболевания точно не установлена. Существует несколько "этиологических" теорий, каждая из которых имеет своих противников и сторонников. Вероятнее всего, различия в приичинных моментах возникновения заболевания и определяют, в какой-то мере неоднородность ОЛ детского возраста.
|
|
Экспериментальные модели лейкемогенеза предполагают, что для развития лейкоза необходимо, как минимум, два независимых последовательно действующих мутагенных фактора. Высказывается предположение, что значительное число острых лейкемий у детей могут быть "инициированы" еще внутриутробно, однако для полной реализации опухолевого процесса необходимо воздействие последующих постнатальных факторов. В пользу вышеуказанной теории возникновения ОЛ у детей свидетельствует то, что риск ОЛ у детей, чьи матери во время беременности подвергались рентгенологическому обследованию, значительно выше. Кроме этого, косвенным доказательством значимости внутриутробных лейкомогенных факторов является тот факт, что если один из монозиготных близнецов на первом году жизни заболел ОЛ, то риск развития ОЛ у второго близнеца составляет практически 100%.
Работами многих исследователей показано, что риск возникновения ОЛ выше у детей с врожденными хромосомными аномалиями, а также при заболеваниях, которым свойственны спонтанные разрывы хромосом: болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдром Блюма, синдром Луи-Бар и другие.
До сегдняшнего дня продолжается изучение роли инфекционных (вирусных) факторов в развитии ОЛЛ, хотя вирусная теория возникновения ОЛ является одной из самых ранних теорий. Еще в начале века была доказана вирусная природа лейкозов птиц, мышей, крупного рогатого скота, обезьян. Сегодня имеются факты, свидетельствующие об этиологической роли вируса в развитии Т-клеточных лимфом/лейкозов взрослых (HTLV-I), волосатоклеточного лейкоза (HTLV-II), лимфомы Беркитта (вирус Эпштеин-Барр).
|
|
Помимо всех вышеперечисленных теорий развития ОЛ у детей в литературе активно обсуждаются и другие возможные этиологические моменты: влияние химических (в том числе и лекарственных), физических (электромагнитное поле, рентгеновское излучение), социально-экономических и других факторов. (См. главу Эпидемиология и этиология.)
Классификация ОЛ у детей
Первыми классификациями, разработанными для ОЛ были морфологическая и цитохимическая классификации, на основании которых все ОЛ разделены на два основных варианта - ОЛЛ и ОНеЛЛ. Морфологическая характеристика бластных клеток, предложенная группой авторов во главе с J. Bennett, 1976 (ФАБ-классификация) подразумевает размер опухолевых клеток, размер и форму ядра, цвет цитоплазмы, выраженность зернистости и вакуолизации цитоплазмы, характер ядрышек, структуру хроматина.
Морфологическая классификация ОЛ у детей
Согласно ФАБ классификации бластные клетки при ОЛЛ подразделяются на три группы (Рис.7-1 и табл.7.1-2). L1 лимфобласты - типичные микролимфобласты со скудной цитоплазмой (Рис. 7.1-1). L2 - большие лимфобласты с изобилием умеренно базофильной цитоплазмы, отчетливыми 1 - 3 ядрышками, большинство из которых неправильной формы (Рис. 7.1-2). L3 лимфобласты - клетки с выраженной базофилией цитоплазмы и часто с ее вакуолизацией (Рис. 7.1-3).
Больше 85% ОЛЛ у детей типированы как L1, 10 - 15% - как L2 и менее 1% - как L3 (Miller et al., 1979; Lilleyman, Нann, Stevens, 1986). L3 лимфобласты - это всегда В-клеточный тип лимфопролиферации, тогда как между L1 и L2 ФАБ-типами и иммунологическим клеточным фенотипом зависимости не обнаружено (Miller et al., 1981). Это важно помнить, так как классификация может упрощаться и на практике это имеет место. Отличия между L1 и L2 могут быть очень трудными, так как у некоторых пациентов могут наблюдаться бласты обоих типов. Кроме того, согласие между гематологами также может различаться, как это было показано в кооперативном исследовании при анализе особенностей каждой бластной клетки (Lilleyman, Нann, Stevens, 1986).
|
|
Важным является хорошее качество окраски препаратов костного мозга и для этой цели экспертами принята окраска по Романовскому. Часто трудность в определении типа лимфобласта заключается в плохом приготовлении мазка костного мозга и неадекватной его окраске.
Морфологическая классификация ОНеЛЛ
Качественное окрашивание мазков костного мозга важно и для диагностики острой нелимфобластной лейкемии. ФАБ классификация позволяет дифференцировать на цитологической основе 7 вариантов ОнеЛЛ, куда кроме миелоидных лейкемий, для удобства, были отнесены эритролейкемия М6 и мегакариобластная лейкемия М7. Более того, это оказалось оправданным, так как в настоящее время лечебная тактика является сходной для всех нелимфобластных лейкемий.
Однако только морфологической характеристики опухолевых клеток для точной диагностики ОЛЛ и ОНеЛЛ недостаточно. В настоящее время проведение цитохимических реакций является абсолютно необходимым. Для точной верификации острого лимфобластного и острого нелимфобластного лейкоза ставятся следующие реакции: PAS-реакция на гликоген, определение пероксидазы, липидов, неспецифической эстеразы, кислой фосфатазы, хлорацетет эстеразы и некоторые другие. (Табл. 7.1-4).
Цитохимическая характеристика бластных клеток при ОЛ.
Периодная кислота - Шифф (PAS) реакция является стандартной для идентификации ОЛЛ и позитивна в 40 - 70% случаев. Продукт реакции выявляется в цитоплазме клетки в виде типичных пурпурно-красных 'блоков' или мелких гранул на неокрашенном фоне цитоплазмы. Детальный анализ не выявил зависимости между PAS-реакциией, иммунофенотипом клетки, ФАБ-типом или клиническими особенностями, но в большинстве случаев 'блок'-позитивные лимфобласты это L1, которые также могут содержать умеренную вакуолизацию цитоплазмы (Palmer et al., 1980). Важно подтвердить PAS-негативную реакцию в позитивном контрольном материале.
Реакция на кислую фосфатазу может оказаться сильно положительной в виде локализованного цитоплазматического окрашивания, что наблюдается в 90% случаев Т-ОЛЛ. Вместе с тем окрашенные образцы должны быть иммунофенотипированы, так как в похожем позитивном материале, в меньшей степени, но может быть не-Т-ОЛЛ.
Мегакариобластная природа клеток определяется с помощью электронной микроскопии, сочетающейся с цитохимической окраской на пероксидазу, которая обнаруживается в виде специфического расположения фермента (Breton-Gorius et al., 1978) и иммунологических маркеров: CD41а (GpIIb/IIIa), CD42b (GP1b), CD61.
Общепринятые морфологические и цитохимические методы не могут определить все многообразие вариантов ОЛ. Современным подходом к диагностике гемобластозов является использование иммунологических методов исследования, способных выявлять гетерогенность в пределах морфологически однородной популяции клеток. Это основано на том, что на поверхностной мембране клеток и в их цитоплазме имеется большое количество антигенных структур, которые можно определить в высокоспецифичной иммунологической реакции.
Более того, большинство антигенов является уникальным для каждого типа клеток и даже определенных стадий дифференцировки (дифференцировочные антигены). Дифференцировочные антигены - это антигены, которые появляются на определенном типе клеток и экспрессия которых указывает на путь их дифференцировки. Кроме того, эти антигены могут характеризовать отдельную стадию дифференцировки клеток (Барышников Ю.А. и соавт., 1989; Bene M.C. et al., 1995; Groeneveld K. et al., 1996; Stasi R. et al., 1995).
Дифференцировочные антигены определяются с помощью моноклональных антител (МКАТ). В настоящее время получено огромное количество МКАТ против дифференцировочных антигенов гемопоэтических клеток человека. На Международных рабочих совещаниях по типированию лейкоцитов была разработана универсальная система номенклатуры МКАТ - кластеры дифференцировочных антигенов (CD - claster differentiation). Эта классификация является простой в использовании и исключает недоразумения, возникающие при использовании множества МКАТ различных фирм- производителей против одного и того же антигена (Macintyre E. et al., 1995; Paietta E. et al., 1995; Pui C-H. et al., 1995).
У детей основным иммунологическим вариантом ОЛЛ является лейкемия с экспрессией дифференцировочных антигенов на бластных клетках В-клеточного ряда (до 80% всех случаев ОЛЛ) (Pui C-H. et al., 1997; Riehm H. et al., 1992). Схема определения фенотипа ОЛЛ по наличию на бластных клетках маркеров дифференцировки представлена в таблице 7.1-6.
Страница 183 
Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ)
Злокачественное заболевание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления незрелых лимфоидных клеток (бластов). Первично имеет место инфильтрация костного мозга лейкемическими клетками с фенотипическими маркерами ранних стадий дифференцировки, которые, как правило, имеют антигенную характеристику, свидетельствующую об их принадлежности к Т или В клеточным линиям. Заболевание несколько чаще диагностируется у мальчиков, чем у девочек (соотношение 1,2:1) и может быть выявлено в любом возрасте. Наиболее часто ОЛЛ выявляется в возрасте от 2 до 4 лет (так называемый "младенческий пик"): дети этого возраста составляют около 50% всех заболевших. У 10-15% детей заболевание диагностируется в возрасте старше 10 лет, а у 1-2% - в возрасте до 1 года. До настоящего времени остается не установленным, почему дети в возрасте от 2 до 4 лет наиболее часто болеют ОЛЛ. Высказывается предположение, что такое возрастное распределение в какой-то мере определяется длительностью латентного периода и отражает пренатальное происхождение ОЛ.
Клиническая характеристика ОЛЛ
Крайне редко, не более чем у 3% детей, ОЛ выявляется случайно при плановом обследовании для оформления в детское учреждение (осмотр, клинический анализ крови). Клиническая картина ОЛЛ очень вариабельна и характеризуется следующими основными синдромами: интоксикационный, анемический, костно-суставной, пролиферативный, геморрагический
Как правило, у детей или их родителей имеются жалобы на слабость, недомогание, быструю утомляемость, снижение аппетита, немотивированные подъемы температуры. Более чем у 60% детей родители отмечают бледность кожных покровов. Все эти признаки заболевания объясняются опухолевой интоксикацией и анемией. Почти у трети детей имеются жалобы на боли в костях и суставах, причем в ряде случаев оссалгии и артралгии столь интенсивны, что вызывают ограничение движений. Чаще всего беспокоят боли в нижних конечностях и позвоночнике. В основе костно-суставного синдрома лежат как явления остеопороза, так и развитие поднадкостничных пролифератов опухолевого характера. В редких случаях изменения со стороны костно-суставной системы могут быть "случайной" находкой при рентгенологическом исследовании. На рентгенограммах выявляются очаги остеопороза, клиновидная деформация тел позвонков, периостит. Нередко имеющиеся жалобы интерпретируются неправильно, вследствие чего не проводится необходимое обследование ребенка на амбулаторном этапе (тщательный осмотр с обязательной пальпацией органов брюшной полости и клинический анализ крови) и, как результат этого, поздняя диагностика и отсрочка госпитализации в специализированное онкологическое отделение (у некоторых больных длительность преддиагностического периода достигает 3 месяцев). Анализ диагнозов, поставленных участковыми педиатрами г. Санкт.-Петербурга в качестве диагноза направления в стационар выявил, что лишь у 60% детей был заподозрен ОЛ, что можно объяснить отсутствием онкологической настороженности у врачей амбулаторного звена. Помимо симптомов интоксикации и костно-суставного синдрома при обследовании детей выявляется пролиферативный синдром, выражающтйая в гепатоспленомегалии (80%), увеличении периферических лимфатических узлов (40-50%), и медиастинальных лимфатических узлов (10%). В ряде случаев увеличение лимфатических узлов средостения настолько выражено, что развивается синдром сдавления верхней полой вены (Рис.7.1-4). Геморрагический синдром разной степени выраженности (петехиальная сыпь на коже и слизистых, экхимозы, гематомы, кровотечения - носовые, десневые, почечные, маточные) отмечается почти у 50% детей, однако массивные кровотечения отмечаются не более чем у 10% детей. У некоторых детей уже в дебюте заболевания имеются экстрамедуллярные очаги поражения. Так, специфическое поражение центральной нервной системы - нейролейкемия- диагностируется у 5-8% больных. Выделяются следующие основные формы нейролейкемии: бессимптомная (при цитозе ликвора более 5 клеток/1мм3 и при наличию в нем бластных клеток), менингеальная, когда имеются симптомы специфического менингита (тошнота, рвота, головная боль, цитоз ликвора повышен и в ликворе выявляются бластные клетки), энцефалитическая по наличию очаговой симптоматики и/или судорог, менинго-энцефалитическая. В литературе описаны и другие, редко встречающиеся формы специфического поражения ЦНС: миелитическая, менингомиелитическая, менингоэнцефаломиелитическая. Специфическое поражение ЦНС является результатом метастатического проникновения бластных клеток, которое, по всей видимости, может осуществляться двумя основными путями: диапедезным - из сосудов мягкой мозговой оболочки и контактным из плоских костей черепа и позвонков на твердую мозговую оболочку. Для установления диагноза нейролейкемии необходимо исследование ликвора с цитологическим анализом осадка, консультация невропатолога, а при необходимости проведение ЭХО-ЭГ, ЭЭГ, компьютерной томографии головного мозга, ядерномагнитного резонанса (ЯМР). Другой возможной зоной экстрамедуллярного поражения являются яички. Лейкемическая инфильтрация яичек у мальчиков на момент постановки диагноза выявляется в 1-3% случаев. Клинически при этом отмечается безболезненное плотное увеличение одного или обоих яичек. При подозрении на их специфическое поражение обязательно необходимо проведение биопсии. Обнаружение лейкемических клеток в исследуемом материале подтвердит специфическое их поражение. Реже очаги лейкемической инфильтрации выявляются в слюнных железах (синдром Микулича), почках, легких, сердце.
Лабораторная диагностика ОЛЛ
Первым диагностическим мероприятием при подозрении на ОЛЛ является клинический анализ крови, в котором могут определяться следующие изменения: анемия как правило нормохромная (снижение гемоглобина ниже 100 г/л) выявляется у 85% детей, лейкопения менее 4х109/л - у 20%, а лейкоцитоз более 10х109/л - у 50% детей, тромбоцитопения менее 100Х109/л - у 80% пациентов. Практически у всех больных (98%) в периферической крови выявляются бластные клетки. Характерно, так называемое, "лейкемическое зияние": в лейкоцитарной формуле больного ОЛЛ регистрируются бластные формы и далее без наличия переходных форм (промиелоцитов и миелоцитов) имеются зрелые гранулоциты, число которых может быть значительно снижено за счет увеличения содержания лимфоцитов или бластных клеток. Однако необходимо отметить, что гематологические характеристики при ОЛЛ могут быть крайне разнообразны.
Заподозрить у ребенка злокачественное заболевание крови необходимо на основании предъявляемых жалоб, по данным тщательного объективного обследования и клиническому анализу крови. Однако точный диагноз ОЛ может быть верифицирован только в специализированном онкогематологическом отделении. Необходимость этого определяется, прежде всего тем, что важно не только установить диагноз ОЛ, но и определить его морфологический, цитохимический, иммунологический вариант для выбора правильной лечебной тактики.
При исследовании костного мозга оценивается количество бластных клеток (для ОЛЛ характерно практически полное замещение нормальных кроветворных клеток опухолевыми, т.е. определяется "лейкемическое зияние"), все ростки гемопоэза - нейтрофильный, эритроидный, мегакариоцитарный (как правило отмечается их угнетение), количество ядросодержащих элементов. После установления диагноза ОЛЛ необходима вирфикация иммунофенотипического варианта заболевания, а также выявление цитогенетических поломок и определение молекулярно-биологического профиля клеток лейкемического клона. Изучение иммунофенотипа (антигенная характеристика) бластных клеток с помощью моноклональных антител (МАТ) необходимо, во-первых, для подтверждения морфоцитохимического варианта ОЛЛ, во-вторых, для выявления "гибридных" вариантов ОЛ, когда бластные клетки имеют как лимфоидные, так и миелоидные характеристики и, самое главное, для правильного выбора терапии. Выделение подвариантов внутри одного фенотипа имеет теоретическое значение для понимания процесса лейкемогенеза.
Проведение цитогенетического исследования также является чрезвычайно важным, так как одним из "факторов риска" раннего развития рецидива является наличие,например, у части больных ОЛЛ Филадельфийской хромосомы (Ph-хромосома). Если основываться только на данных клинико-гематологического обследования эти больные зачастую могут быть отнесены в группу "низкого риска", что повлечет за собой принципиально неправильный выбор ветви терапии и, следовательно, раннего развития рецидива заболевания.
Помимо точной верификации диагноза обязательным условием для проведения правильного максимально эффективного лечения является установление степени вовлечения в патологический процесс различных органов и систем. С этой целью у больных с ОЛЛ обязательным является:
-проведение рентгенологического обследования грудной клетки (для выявления увеличения лимфатических узлов средостения и специфического поражения ткани легких);
-УЗИ брюшной полости (выявление вовлечения паренхиматозных органов: печени, селезенки, почек)
-остеосцинтиграфии (для выявления участков специфического поражения костей скелета),
-ОР осмотр (для исключения или подтверждения вовлечения носоглотки)
-осмотр невропатолога, диагностическая люмбальная пункция (для выявления вовлечения ЦНС),
-биопсия яичек при подозрении на их поражение.
По показаниям, для уточнения объема поражения и точной топической диагностики проводится ЯМР, компьютерная томография зоны поражения (средостение, брюшная полость, головной мозг). Весь комплекс диагностических мероприятий должен быть осуществлен до назначения кортикостероидной и цитостатической терапии. В случае критического состояния больного абсолютно необходимыми до начала специфического лечения является проведение морфологического, цитохимического и иммунологического исследований.
Проведение комплексного клинико-лабораторного обследования в дебюте заболевания позволяет выделить больных "высокого риска" раннего развития рецидива и больных с В-ОЛЛ, что необходимо для проведения адекватного лечения, т.к. эти больные требуют более интенсивной терапии, чем пациенты "низкого риска" и с не-В клеточным фенотипом опухолевых клеток. Наиболее общепринятыми критериями "высокого риска" на момент постановки диагноза являются: возраст ребенка до 1 года и старше 10 лет, лейкоцитоз более 25х109/л, увеличение лимфатических узлов средостения, специфическое поражение ЦНС, Т-клеточный иммунологический вариант, выявление определенных хромосомных транслокаций: t(9;22)-филадельфийская (Ph-хромосома) и t(4; 11). В процессе лечения больной может быть переведен из группы "низкого риска" в группу "высокого риска", в случае, когда после индукционного курса терапии, ремиссия не достигнута.
Дифференциальный диагноз
Несмотря на то, что, как правило, диагноз ОЛЛ у детей не вызывает затруднения, имеется ряд заболеваний, с которыми необходимо проводить дифференциальный диагноз. К таковым заболеваниям относятся инфекционный мононуклеоз, инфекционный лимфоцитоз, лейкемоидная реакция, острая тромбоцитопеническая пурпура, лейконейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, ревматоидный артрит, болезни накопления (болезнь Гоше, Ниманна-Пика), гистиоцитоз, опухолевые заболевания, при которых имеет место поражение костного мозга (нейробластома). У детей первого года жизни ОЛЛ необходимо дифференцировать с внутриутробной инфекцией и вирус-ассоциированным лимфогистиоцитозом.
Лечение ОЛЛ
Длительное время ОЛЛ у детей являлся абсолютно фатальным заболеванием. Сегодня проведение интенсивной полихимиотерапии (ПХТ) позволяет не только получить полную клинико-гематологическую ремиссию и тем самым продлить жизнь, но и излечить больного ребенка. Специфическая терапия больных ОЛЛ должна быть начата незамедлительно после установления диагноза. Несмотря на то, что в различных онкогематологических центрах используются различные протоколы химиотерапии для лечения ОЛЛ у детей, все они в своей основе имеют единые принципы так называемой "тотальной терапии", которые могут быть сформулированы следующим образом:
-должны использоваться химиопрепараты различного механизма действия, дозы их должны быть адекватными (необходимо введение расчетных доз), так как необоснованное снижение доз цитостатиков приводит к развитию резистентности опухолевых клеток;
-необходимо соблюдать интервалы между введением химиопрепаратов (этапность и преемственность), метод введения, длительность инфузии.
-адекватность профилактики нейролейкемии и специфического поражения яичек у мальчиков;
-использование высоких доз химиопрепаратов, таких как метотрексат и цитозар с целью их проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и гематотестикулярный барьер;
-интратекальное введение цитостатиков;
-проведение ЛТ на ЦНС.
Введение краниального облучения у определенной группы больных ОЛЛ позволило значительно снизить частоту возникновения как экстрамедуллярных, так и костномозговых рецидивов.
Основополагающий принцип лечения ОЛЛ - его непрерывность до завершения всей лечебной программы. Интервалы в лечении могут быть связаны лишь с состоянием цитопении и наличием тяжелых инфекционных осложнений. Таким образом, практически во всех онкологических центрах терапия ОЛЛ состоит из нескольких этапов, каждый из которых имеет свои задачи и чрезвычайно важен для победы над болезнью. Терапия индукции ремиссии начинается при количестве опухолевых клеток 1х1012, то есть один триллион, а в весовом отношении опухолевая масса составляет не менее 1 кг. Первичная терапия направлена на уничтожение большей части опухолевых клеток и на достижение полной клинико-гематологической ремиссии (критерии полной ремиссии смотри ниже). Полная клинико-гематологическая ремиссия достигается у 95% детей. В период индукционной терапии разрушается 90% бластных клеток, однако в организме больного их количество составляет еще около 1х1011, (хотя разрешающая способность стандартных методов диагностики не позволяет зарегистрировать такое количество опухолевых клеток). На уничтожение оставшейся опухоли направлено последующее лечение: консолидация (ранняя интенсификация) - закрепление ремиссии, профилактика или терапия специфического поражения ЦНС, поздняя интенсификация (или реиндукция) и поддерживающая терапия. Общая длительность лечения в разных клиниках составляет 2-3 года. Удлинение периода первичной терапии нецелесообразно ввиду того, что токсичность лечения значительно возрастает, а эффективность его не повышается. Наиболее распространенными протоколами для лечения детей с ОЛЛ являются COALL, BFM (Германия), UKALL (Великобритания), POG (США). Следующие препараты входят в лечебные программы ОЛЛ -преднизолон, дексаметазон, винкристин, рубомицин, доксорубицин, метотрексат (стандартные, средневысокие и высокие дозы), цитозар стандартные и высокие дозы, аспарагиназа, этопозид, циклофосфан, 6-меркаптопурин. Для профилактики и лечения специфического поражения ЦНС используется интратекальное введение химиопрепаратов и гормонов (метотрексат, цитарабин и преднизолон) на фоне системной химиотерапии, а также облучение ЦНС у ряда больных. В нашей стране широкое применение нашли модифицированные протоколы BFМ и модифицированный для клиник Санкт-Петербурга протокол COALL (РЕСО). Улучшению результатов лечения способствует и правильное проведение сопроводительной терапии, в комплексное понятие которой входит рациональная инфузионная, антибактериальная, микостатическая, симптоматическая терапия. Учитывая тот факт, что ОЛЛ является неоднородным заболеванием в настоящее время, как правило, выделяются отдельно протоколы для В-ОЛЛ (см. Раздел Лимфомы) и не-В ОЛЛ, а в рамках протокола для не-В ОЛЛ существуют ветви терапии для больных "высокого" и "низкого" риска. Ветвь высокого риска отмечена большей интенсивностью лечения.
Критерии полной ремиссии
Полная ремиссия ОЛЛ может быть зафиксирована при следующих условиях: отсутствуют клинические проявления патологического процесса, в том числе нет экстамедуллярных очагов поражения, в периферической крови опухолевые клетки не определяются, при исследовании костного мозга содержание бластных клеток не превышает 5%, при этом количество миелокариоцитов нормальное или несколько сниженное, а соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному.
Рецидивы ОЛЛ
Развитие рецидива опухолевого процесса является неблагоприятным фактором в отношении прогноза заболевания. Однако наиболее неблагоприятными являются рецидивы,
-возникшие ранее чем через 18 месяцев от начала терапии, т.е. на поддерживающем лечении (очень ранние рецидивы);
-костномозговые рецидивы;
-рецидивы Т-ОЛЛ.
При возникновении рецидива опухолевого процесса вероятность излечения больного значительно снижается. В большой мере риск развития рецидива определяется адекватностью первичной терапии, проведенной больному в дебюте заболевания. В настоящее время активное использование различных режимов высокодозной полихимиотерапии на фоне массивной антибактериальной, противогрибковой, инфузионной терапии, возможность проведения таким больным ауто или аллогенной трансплантации костного мозга, позволили значительно улучшить прогноз у детей с рецидивом ОЛЛ.
Биология рецидива ОЛЛ
Рецидив заболевания - это появление морфологически выявляемых бластных клеток после периода, в течение которого идентифицировать опухолевые клетки доступными методами не представлялось возможным. До настоящего времени природа рецидива изучена недостаточно, однако в большинстве случаев в его основе лежит резистентность оставшихся бластных клеток к химиопрепаратам. Изучение нечувствительности лейкемических клеток к цитостатикам показало, что, как правило, это резистентность не к одному, а к многим химиопрепаратам. В ряде случаев имеет место не "абсолютная" резистентность клеток и медикаментам, а временная нечувствительность к оказываемому воздействию, что подтверждается случаями достижения повторных ремиссий с применением ранее используемых цитостатических препаратов. Другой причиной развития рецидива может являться неадекватность проведенной ранее химиотерапии. Индивидуальные особенности всасывания и фармакокинетики препаратов могут также рассматриваться как одна из потенциальных причин развития рецидива заболевания. При рецидиве ОЛЛ морфологическая, цитохимическая, иммунологическая характеристика бластных клеток, а также цитогенетические аномалии (если они были определены в 1 активную фазу заболевания) практически такие же, как и в дебюте заболевания. Например, больной, у которого в 1 активную фазу ОЛЛ верифицирован L-1 морфологический вариант, иммунологически клетки характеризовались как пре-В, цитогенетическая характеристика лейкемического клона - t (1; 19), в рецидиве будет иметь бластные клетки с такими же характеристиками. Однако, в ряде случаев отмечается некоторые изменения морфологической и/или фенотипической карты опухолевых клеток, что, по всей видимости, связано с лечебным патоморфозом. При появлении в рецидиве заболевания новых цитогенетических поломок, как правило, обсуждается вопрос: это - рецидив или новое клоновое заболевание.
Страница 184
Типы рецидива
Группа BFM предложила классификацию рецидивов ОЛЛ (Henze/1995)? cогласно которой рецидивы ОЛЛ можно разделить по времени возникновения и по локализации. По времени возникновения они могут быть разделены на очень ранние, которые возникают ранее чем через 18 месяцев от момента постановки диагноза, ранние - возникают в период от 18 до 30 месяцев и поздние, когда проходит более 30 месяцев от начала заболевания. По локализации рецидивы могут быть костномозговыми (гематологическими), экстрамедуллярными и комбинированными (сочетанными).
Костномозговой рецидив
Наиболее частым рецидивом при ОЛЛ у детей является костномозговой рецидив, диагноз которого устанавливается при обнаружении в костном мозге более 25% бластных клеток. В подавляющем большинстве случаев при этом имеется определенная клиническая симптоматика (симптомы интоксикации, костные боли, геморрагический и гиперпластический синдром) и/или изменения в анализе крови (анемия, лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения, бластные клетки).
Специфическое поражение ЦНС (нейролейкемия)
В структуре рецидива ОЛЛ у детей нейролейкемия занимает второе место. Относительно частое развитие специфического поражения ЦНС при ОЛЛ связано с тем, что стандартные дозы цитостатических препаратов не проникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), т.е. создается "фармакологическое убежище" для опухолевых клеток. Вышесказанным и объясняется тот факт, что в настоящее время практически во всех программах лечения ОЛЛ помимо интратекального введения химиопрепаратов и лучевой профилактики (у ряда пациентов), обязательно используются высокие дозы цитостатических препаратов (МТХ, цитозар), которые обладают способностью проникать через ГЭБ. Клиническая картина и формы нейролейкемии во время рецидива не отличаются от таковых в дебюте заболевания. Проведение адекватной профилактики нейролейкемии в течение последних 10 лет позволило снизить число рецидивов со специфическим поражением ЦНС до 5-10%, тогда как ранее данный вид рецидива диагностировался более чем у 46% детей.
Текстикулярный рецидив
Тестикулярный рецидив у мальчиков занимает значительное место в структуре рецидива ОЛЛ. Клинически идентифицируемое специфическое поражение яичек (поражение может быть односторонним или двусторонним) отмечается у 5-10% мальчиков. Тестикулярный рецидив может возникать как на фоне поддерживающей терапии, так и после ее отмены. Механизм описываемого поражения четко не установлен. Имеются доказательства наличия фармакологического гемато-тестикулярного барьера, который препятствует проникновению цитостатических препаратов из крови в ткань яичек. Использование в последние 10-15 лет интенсивной полихимиотерапии уменьшило не только частоту рецидивов в целом, но и позволило значительно снизить риск возникновения лейкемического поражения яичек у мальчиков с ОЛЛ.
Единственная диагностическая процедура, доказывающая специфический характер поражения яичек при ОЛЛ - это выявление бластных клеток в пункционном или биопсийном материале.
Экстрамедуллярные рецидивы редких локализаций
Помимо ранее указанных видов рецидива ОЛЛ, описаны и редкие локализации: яичники, матка, молочная железа, передняя камера глаза.
Комбинированный рецидив
Комбинированный (сочетанный) рецидив диагностируется в случае обнаружения бластных клеток в двух и более экстрамедуллярных очагах одновременно (например, ЦНС и яички или ЦНС и лимфатические узлы средостения) или же при выявлении экстрамедуллярного рецидива любой локализации и определении в костном мозге более 5% бластных клеток (исключение составляет В-ОЛЛ, при котором вовлечение костного мозга диагностируется при обнаружении хотя бы одной L-3 клетки).
Для проведения правильного лечения рецидив любой локализации должен быть верифицирован - исследование костного мозга, пункционная и/или ножевая биопсия при подозрении на экстрамедуллярный очаг любой локализации, исследование ликвора. В случае невозможности морфологического доказательства специфического поражения (например, при энцефалитической форме нейролейкемии) необходимо проведение полного клинико-лабораторного обследования, включающего осмотр невропатолога, компьютерную томографию, ЯМР и т.д. Длительное время считалось, что ежеквартальное исследование костного мозга способствует раннему выявлению костномозгового рецидива (до появления клинических признаков заболевания и до обнаружения бластных клеток в периферической крови) и, следовательно, более раннему назначению специфической терапии. Однако, в настоящее время доказано, что эффективность терапии при рецидиве заболевания, который выявлен при плановом исследовании костного мозга не отличается от таковой, в случае, когда лечение по поводу рецидива начинается при появлении жалоб, клинических симптомов или же изменениях в анализах крови. Кроме того, сама процедура взятия костного мозга на исследование травматична для ребенка.
Минимальная остаточная болезнь
Как указывалось выше, несмотря на проведение интенсивной полихимиотерапии, у ряда больных развивается рецидив заболевания, что значительно снижает шанс больных на выздоровление. Развитие рецидива связано с тем, что в организме сохраняются опухолевые клетки, выявить которые рутинными морфологическими методами не представляется возможным, так как их разрешающая способность ограничена. Поэтому в настоящее время развиваются особо чувствительные технологии, позволяющие выявить минимальное количество бластных клеток, оставшихся после окончания терапии, являющихся причиной развития рецидива. Методы молекулярно-биологического тестирования позволяют выявить одну патологическую клетку среди 1х105-1x106 нормальных.