Стероидные гормоны
Препараты гормонов коры надпочечников
Кора надпочечников вырабатывает несколько десятков стероидных соединений - ЦППГФК среди них 3 группы гормонов. Биосинтез, секреция и метаболизм всех стероидных гормонов взаимосвязан.
Кортикостероиды: минералокортикоиды, глюкокортикоиды; Небольшое количество половых гормонов. Кортикостероиды оказывают влияние на обмен веществ, играют важную роль в приспособительных реакциях организма, поддерживают гомеостаз и устойчивость организма внешним и внутренним воздействиям.
Минералокортикоиды.
Альдостерон,11-дезоксикортикостерон(ДОКСА)
Секреция МК контролируется в основном РААС (почки- ренин -АТ I-АТ II-альдостерон) АКТГ имеет меньшее значение.
Механизм действия: как и другие стероидные гормоны работает через внутриклеточные рецепторы. Комплекс гормон – рецептор - цитоплазма- ядро- синтез соответствующих белков.
Основная физиологическая роль: регуляция водно-солевого обмена. Воздействуют на дистальную часть почечных канальцев и усиливают обратное всасывание Na и H2O и увеличивают выведение К и Н (влияет на выведение воды толстым кишечником, потовыми и слюнными железами)
При этом: - повышение АД
- повышение гидрофильности ткани, что способствует воспалению.
Показания: - основная гипофункция коры НП. (в т.ч. Адисонова болезнь, врожденная патология, адреналэктомия)
- артериальная гипотензия, гиповолемия с астенией мышц.
Препараты: ДОКС – ацетат -ампулы 3 раза в день масляный раствор 0,5% 1; таблетки 0,005 сублингвально.
ДОКС-триметилацетат- ампулы 2,5% 1 мл суспензия 1 раз в 2 недели
Флудрокортизона ацетат (кортинефф) – синтетическое производное гидрокортизона. По минералокортикоидной активности = альдостерону. Есть противовоспалительное действие.
Форма выпуска: таблетки 0,1 №20
Побочные действия: отеки, увеличение ОЦК, Ад, в тяжелых ситуациях отек легких.
Глюкокортикоиды
Гормоны: гидрокортизон, кортикостерон (менее активен)
Секреция контролируется АКТГ. ГК повышают устойчивость организма к углеводных предшественников =Амеблагоприятным воздействиям.
Механизм действия: см. выше (стероидные гормоны). Под влиянием ГК в клетке изменяется синтез белков и ферментов. Количество одних ферментов возрастает (преимущественно катаболических), а других ферментов уменьшается (анаболических). В результате наблюдаются различные изменения в обменных процессах.
1. Обмен углеводов 0 повышают концентрацию сахара в крови за счет активизации глюконеогенеза (образование сахара из неуглеводных предшественников = аминокислот)
2. Обмен белков – уменьшает синтез белка и увеличивает выделение азота с мочой (катаболическое действие)
3. Обмен жиров – мобилизация жира из депо. Перераспределение жира (лицо, плечи, шея). Липолитическое действие: в кровь поступают жирные кислоты.
4. Водно-солевой обмен – антагонисты витамина Д уменьшают всасывание Са из кишечника. Задерживают Nа Н2О, выводят К. минералокортикоидная активность.
5. Противовоспалительное действие. Независимо от причины воспаления. Несколько механизмов.
А) угнетает синтез Фосфолипазы А2 необходимой для синтеза арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота- исходный продукт для синтеза ПГ.
Б) подавляют функцию воспалительных клеток(макрофаги,фибробласты, лейкоциты). Уменьшается их количество в очаге воспаления.
В) Суживают мелкие сосуды, уменьшают проницаемость капилляров, уменьшают воспалительный отек.
6. Противоаллергическое действие. Уменьшают образование медиаторов аллергии; уменьшают образование АТ, влияния комплекса Аг/Ат на тучные клетки, уменьшает размножение тучных клеток.Подавляет активность Т и В- лимфоцитов. Уменьшается выработка цитокинови др. Снижается развитие лимфоидной ткани, снижается количество циркулирующих лимфоцитов,макрофагов и др. клеток.ГК подавляют иммунные реакции немедленного и замедленного типа.
7. Противошоковое действие. Повышают чувствительность адренорецепторов сосудов к КА.
8. Антитоксическое действие.
Показания:
1. Заместительная терапия при гипофункции коры НП (острая или хроническая недостаточность)
2. Как сильные противовоспалительные средства при различных ревматических процессах, ревматоидный артрит, коллагенозы- болезни соединительной ткани и заболевания суставов, хронический гепатит, ЛОР, воспалительные заболевания кожи.
3. Как противоаллергическое средство: бронхиальная астма, анафилактической шок, дерматология, аллергические риниты и конъюнктивиты.
4. Как иммунодепрессант: отторжение трансплантата, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, заболевание почек, рассеянный склероз).
5. В хирургической практике при шоке, интоксикациях в комплексе с другими средствами.
6. Как противоопухолевое средство.
При показаниях 2 и 6 используются синтетические аналоги ГК, дозы гораздо больше физиологических. Синтетические средства в десятки раз превосходят гормоны по противовоспалительному и противоаллергическому действию.
Синтетические препараты.
1. Для системного действия.
Форма выпуска: внутрь, инъекции.
Преднизолон, метилпреднизолон (метипроз)
Триамциналон (полкортолон), дексаметазон, бетаметазон.
2. Для местного применения
2.1. Ингаляционно-аэрозольный
ПК: бронхиальная астма.
Беклометазон (Бекотид)
Флутиказон(Фликсотид)
Будесонид (Бенакорд)
2.2. Дерматология (мази, кремы, эмульсии. Лосьоны)
ПК: аллергические и воспалительные заболевания кожи.
А) преднизолон, гидрокортизон.
Б) триамцинолон(фторокорт), флуметазона пивалат (лоринден), флуцилона ацетонид (синалар, флуцинар).
Атом фтора стали вводить для уменьшения резорбтивного действия при накожном применении. Сегодня установлено, что фтор может отрицательно влиять на кожу.
В)Современные мази без фтора, очень мало или совсем не всасываются.
Метилпреднизолон- адвантан
Бетаметазон- целестодерм
Мометазон- элоком
Мази с ГК не назначают при инфекционных и грибковых поражениях кожи,т.к. за счет иммунодепрессивного действия они снижают сопротивляемость кожи и слизистых к инфекциям.
Есть комбинированные препараты: ГК+Аб (гентамицин)
2.3. На основе указанных веществ используются препарты в офтальмологии (глазные капли- дексаметазон).ЛОР-аллергические риниты- спреи.
Побочные действия:
1. ЖКТ-изъязвление слизистой.
2. Отеки,увеличение ОЦК,повышение АД, хипохлоремия,алкалоз. Лунообразное лицо, отложение жира на шее, плечах, груди- Синдром Кушинга.
3. Остеопороз, склонность к переломам.
4. Гипергликемия(стероидный диабет)
5. Снижение сопротивляемости к инфекциям, обострение «дремлющих» инфекций.
6. Замедляют процессы регенерации(снижение синтеза белка, соединительной ткани)
7. ЦНС-бессоница, психические нарушения, судороги.
8. Замедление формирования тканей, задержка роста у детей, т.к. снижается синтез белка и соединительной тканей
9. Иногда повышается свертывание крови «изменение кроветворения».
10. Синдром отмены, вводят АКТГ.
11. Местно - атрофия кожи и п/к клетчатки.
Противопоказания: вытекают из побочных действий.
Антегонисты Гк:
Метирапон-ингибирует синтез ГК.
Мифепристон-блокирует ГК-рецпторы.
Показания:диагностика секреции ГК, синдром Кушинга.
Женские половые гормоны
Эстрогены. Гестагены.
Вырабатываются яичниками (небольшое количество - плацентой, надпочечниками, семенниками).
Созревание яйцеклетки происходит в фолликуле, процесс заканчивается овуляцией (на 14-16день цикла), т.е. выход фолликула из яйцеклетки, которая поступает в маточную трубу, а затем в полость матки.
Фолликулы вырабатывают эстрогены. На месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело, которое вырабатывает гестагены.
Если произошло оплодотворение яйцеклетки, желтое тело обеспечивает ее имплантацию. Желтое тело функционирует 3 месяца до образования плаценты, которая в дальнейшем вырабатывает гестагены.
Если оплодотворение не произошло –желтое тело подвергается обратному развитию, происходит отторжение эндометрия под воздействием эстрогенов и гестагенов, т.е. начинается менструация. Весь цикл повторяется снова.
Контролируют работу яичников:
ГТГ передней доли гипофиза,
ФСГ - развитие фолликул синтез эстрогенов и гестагенов
ЛГ - овуляция, синтез эстрогенов и гестагенов, образование желтого тела.
Плацента может вырабатывать гестагены и эстрогены. Плацентой вырабатывается хорионический гонадотропный гормон, который и регулирует биосинтез гормонов.
Механизм действия: Действуют и гестагены, и эстрогены внутриклеточно, связываясь со специфическими рецепторами. Комплекс гормон-рецептор поступает в ядро и взаимодействует с ДНК. В результате изменяется синтез белка. Эстрогеновые и гестагеновые рецепторы находятся в различных органах и тканях в ЦНС и периферии, однако, наибольшее их количество в матке, яичниках, влагалище, молочных железах, в гипоталамусе и передней доле гипофиза.
Эстрогены
Эстрадиол,эстрон, эстриол.
Физиологические функции:
1) Развитие первичных половых признаков (репродуктивная система)
2) Развитие вторичных половых признаков.
3) Протекание первой фазы менструального цикла. Эстрогены способствуют пролиферации эндометрия в первые 2 недели цикла.
4) Влияние на различные функции организма (тонус сосудов, структура кожи, костей, мышц, повышают свертываемость крови, способствуют задержке Na,H2O-отеки)
Природные эстрогены быстро инактивируются в печени, действие при приеме внутрь очень слабое. Для получения лечебного эффекта надо вводить внутримышечно в виде масляных растворов. В настоящее время используют полусинтетические и синтетические вещества стероидной и редко нестероидной структуры. Эстрон (раньше получали из мочи беременных женщин - исключен, как малоэффективный).
В медицинской практике используют и конъюгированные эстрогены (КЭС - препарат природного происхождения, содержащий сумму эндогенных эстрогенов).
Эстрадиол используется в виде эфира- дипропионат, валерат. Которые обладают большей активностью и длительностью действия.
Этинилэстрадиол - полусинтетическое вещество в 50 раз активнее эстрона.
Фармакокинетика: при попадании в кровь эстрогены связываются с белками плазмы, но физиологически активнее только свободная фракция. В печени идет гидроксилирование и конъюгация эстрогенов. Конъюгаты выделяются с желчью, но под влиянием м/о могут гидролизоваться в кишечнике и опять всасываться в кровь в виде активных соединений. В небольшом количестве эстрогены выделяются с молоком матери.
Формы выпуска: большинство препаратов назначается прерорально, вагинально, трансдермально, инъекции.
Препараты:
Эстрадиол- дивигель,эстрожель-гель, эстродерм, эстрофем,климара-тртс
Эстрадиола валерат – прогинова драже 0,002
Этинилэстрадиол – микрофоллин форте таблетки 0,00001; 0,00005
Эстриол – овестин таблетки 0,001; вагинальные суппозитории 0,5 мг; крем 0,1%.
Конъюгированные эстрогены – гормоплекс – драже 0,000125(1,25 мг)
Синтетические нестероидное средство – синестрол таблетки 0,001,ампулы 0,1% и 2% масляный раствор по 1 мл.
Комбинированные препараты (эстроген+ гестаген)
Цикло-прогинова, климонорм, дивина, дивитрен, климен, климодиеню
Применение
1. Недостаточная функция яичников, первичная или вторичная гипофункция, отставание в половом развитии, гипоплазия полового аппарата, недоразвитие вторичных половых признаков, нарушение цикла (дисменорея, аменорея), бесплодие.
2. Очень широко применяются для ЗГТ в климактерическом периоде. Они устраняют различные проявления климакса в период пре- и постменопаузы, ослабляют опасные осложнения климакса. Применяют моно- и комбинированные средства.
3. Входят в состав комбинированных пероральных контрацептивов.
4. В комплексном лечении рака предстательной железы (рак молочной железы у женщин после 60 лет)
Побочные действия: тошнота, рвота, диарея, отеки, головные боли,повышение артериального давления, напряжение молочных желез, аллергия, пигментация кожи, сыпи, склонность к тромбозу, тромбоэмболии.
Длительное применение, большие дозы: маточное кровотечение, нарушение функции печени, депрессии.
У мужчин – феминизация, снижение потенции.
Противопоказания: заболевания печени, почек, тромбоэмболия, онкология, беременность.
Антиэстрогены
Синтетические вещества, оказывающие центральные и периферические эффекты.
Механизм центрального действия:
Блокируют эстрогеновые рецепторы гипоталамуса. При этом ограничивается тормозное влияние на них циркулирующих в крови эстрогенов (принцип обратной связи0. Усиливается выработка ГТГ, что стимулирует созревание фолликул и овуляцию.
Клотифена цитрат (клостилбегит)
Показание: бесплодие у женщин мужчин; нарушение менструального цикла.
Побочные действия: как у эстрогенов + гиперстимуляция яичников и яичек.
Периферическое действие антиэстрогенов используется при лечении рака молочной железы.
Тамоксифен
Торемифен
Гестагены (прогестины)
Прогестерон – вырабатывается желтым телом, плацентой, надпочечниками.
Физиологические эффекты:
1. Обеспечивает вторую половину менструального цикла. Подготавливает эндометрий для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Для этого он переводит из фазы пролиферации в фазу секреции.
2. Обеспечивает нормальное протекание беременности на всех этапах (формирование дицедуальной оболочки плаценты, снижение сократимости матки, снижение ГТГ, подготовка к лактации)
Аналогичными свойствами обладают и синтетические аналоги прогестерона. Получены вещества, которые очень эффективно ингибируют секрецию ГТГ. Некоторые соединения одновременно проявляют min эстрогенную, андрогенную и анаболическую активность.
Фармкокинетика: сам прогестерон хорошо адсорбируется, но почти полностью метаболизируется при первом прохождении через печень. Поэтому при назначении внутрь эффекта не дает. Его можно назначать в/м.
В медицинской практике используют синтетические вещества: ПК
1. Невынашивание беременности на ранних сроках (недостаточность желтого тела).
2. Некоторые виды бесплодия
3. Нарушение менструального цикла (дисменорея)
4. Дисфункциональные маточные кровотечения.
5. Предменструальный синдром.
6. Эндометриоз, мастопатия.
7. Контрацепция (самостоятельно или в сочетании с эстрогенами).
8. Побочные действия: тошнота, утомляемость, усталость, депрессии, головные боли, повышение АД, отеки, аллергия.
Препараты:
- Прогестерон – ампулы масляный раствор 1 % по 1 мл
Натуральные прогестероны: Утрожестан капсулы 0,1 №30(можно капсулы использовать интравагинально)
Прожестожель – гель для местного применения 1% -80 гр
Применение: мастопатии- наносят на молочные железы (не всасывается)
- Норэтистерон (норколут) – табл. 0,005 №30
- Медрокатпрогестерона (провера)- в/м 1 раз в 14 дней.
- Дидрогестерон (дюфастон) - аналог природного гормона – таблетки 0,01 №20
Мужские половые гормоны (Андрогены)
Тестостерон
Основное количество образуется в яичках (семенниках). Незначительное количество - корой надпочечников, плацентой, яичниками. Продукция регулируется ЛГ. По современным данным, циркулирующий в крови тестостерон в клетках- мишенях восстанавливается в 5- альфадигидротестостерон, который связывается с рецепторами андрогенов и проникает в ядро клетки.
Физиологическое значение:
1. Развитие первичных и вторичных половых признаков. Контролирует сперматогенез, половую активность.
2. Обеспечивает либидо в мужском и женском организме.
3. Оказывает анаболическое действие.
4. Может влиять на некоторые обменные процессы (задержка Na,Н2О, рост и секреция сальных желез)
Показания:
1. Заместительная терапия при недостаточной функции яичек(половое недоразвитие= инфантилизм, евнухоидизм, импотенция, нарушение половой функции, некоторые виды бесплодия)
2. Климактерический синдром у мужчин, остеопороз.
3. Лечение рака молочной железы
В качестве препаратов используют синтетические вещества:
Тестостерона ацетат (андриол) внутрь
Метилтестостерон- сублингвально таблетки 0,005-0,02
Омнадрен-пролонгированное средство, (тестостерон – смесь эфиров) в/м 1 раз в 2-3 недели.
Побочные действия: тошнота, отеки, нарушения функции печени, повышенное половое возбуждение, мускулинизация и др.
1. Тестостерона пропионат- ампулы 1 раз 1 мл в/м
2. Тестенат- ампулы 10% 1 мл 1 раз в 2 дня
Масло в/м 1 раз в 2-3 недели
Антогонисты андрогенов
Блокаторы андрогеновых рецепторов в ЦНС и на периферии, устраняют эффекты андрогенов.
Ципротерон- стероидная структура. Дополнительно некоторая гестагенная активность (андрокур). Флутамид нестероидная структура.
Показания:
1. Рак предстательной железы
2. Избыточная андрогенизация у женщин (акне,тяжелый гирсутизм)
3. Патологическси повышенная половая активность у мужчин
Ингибирует фермент перводящий тестостерон в 5-альфадигидротестостерон.
Проскар. Показания: аденома предстательной железы.
Анаболики стероидные
Тестостерон обладает анаболическим эффектом, но его использование в данном направлении ограничивается выраженным влиянием на половую функцию.
Анаболики- синтетические средства, у которых анаболическое действие преобладает над андрогенным.
Активизируют белковый синтез, задерживают в организме азот и минеральные вещества, повышают активность ферментов, увеличивают мышечную массу и массу тела, способствуют развитию костной ткани. Благоприятно влияют на процессы регенерации.
Показания: хронические заболевания, сопровождающиеся нарушениями белкового обмена (истощения=кахексия), тяжелые травмы, переломы, ожоги, задержка роста, астения, остеопороз, инфаркт миокарда, язвенные процессы, длительная лекарственная терапия ГК, лучевая терапия, для стимуляции процессов регенерации.
При назначении анаболиков больной должен получать достаточное количество «строительного материала».
Препараты: силаболин в/м 7-14 дней
Феноболин и ретаболил- ампулы, масляные растворы, в/м.
Метанандростенолон- таблетки 0,001 и 0,005
Метиландростендиол- таблетки
Метандриол
Побочные действия: отеки, диспепсия, гепатотоксичность, маскулинизация, снижение половой активности у мужчин, избыток Ca в организме.
Противопоказания: беременность, лактация, онкологические процессы.