Одно из наиболее характерных и общественно значимых проявлений курения — преждевременное старение. «Лицо курильщика» типично испещрено выраженными морщинами, черты лица истончаются, подчеркивая костный рельеф, кожа атрофичная с сероватым оттенком на фоне полнокровия [10]. Степень изменений напрямую связана с количеством выкуриваемых за день сигарет (Рис. 3).
У женщин преждевременное старение выражено сильнее, чем у мужчин. Выраженность морщин усиливается за счет прямого контакта с сигаретным дымом, который высушивает роговой слой эпидермиса и вызывает умеренную воспалительную реакцию [12]. Эксперименты на мышах in vivo также показывают, что пассивное воздействие табачного дыма приводит к преждевременному старению кожи [13]. Кожа, которая подвергается влиянию табачного дыма, тонкая и хрупкая, склонна провисать. В то время как табакокурение само по себе является независимым фактором риска образования морщин, инсоляция усиливает этот эффект [14]. Курение поражает и закрытую от солнца кожу. Наилучшими предикторами степени старения являются количество сигарет, выкуриваемых в день, и возраст.
Рисунок 3 | Проявления курения на лице у курящей близнеца
Обращают на себя внимание значительные отличия внешности курящей близнеца 1 в сравнении с некурящей близнецом 2. У близнеца 1, по данным анамнеза, около 52,5 пачка/лет (количество пачек сигарет, выкуриваемых в день, помноженное на общую продолжительность курения в годах). Суммарная инсоляция на протяжении жизни у близнецов сопоставима.
Сигаретный дым — важный фактор ускорения процессов старения за счет образования свободных радикалов и развития соответствующих патологических процессов (Рис. 4). Курение может приводить к изнашиванию механизмов клеточной защиты и репарации, что ведет к накоплению повреждений, связанных с мутациями и дефектными белками. Курение также нарушает обновление межклеточного вещества в коже [17], что приводит к дисбалансу между процессами синтеза и деградации белков соединительной ткани дермы. Помимо того, что курение снижает синтез коллагенов типа I и III (важное условие ускоренного старения кожи) [18], оно также увеличивает содержание тропоэластина и ускоряет деградацию коллагена [19]. Курение — самостоятельный фактор риска увеличения количества эластических волокон сосочкового слоя дермы в коже, не подверженной прямому контакту. Такой прирост — следствие нарастающей деградации эластического вещества, аналогично солнечному эластозу [20].
Нарушения в межклеточном веществе соединительной ткани могут вносить свой вклад в молекулярные механизмы преждевременного старения кожи у курильщиков. Эксперименты in vitro показывают, что биосинтез коллагена в культуре фибробластов значительно снижается после воздействия экстракта табачного дыма [18]. Курение повышает экспрессию металлопротеиназ матрикса (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, and MMP-8) [17,19]. В коже курильщиков по сравнению с некурящими повышена экспрессия MMP-8, а TIMP-1 — ингибитора MMP, — снижена. Повышенная экспрессия MMP-1 у активных курильщиков определяется и в закрытых от солнца участках кожи. Эксперименты in vitro показали, что экстракт табачного дыма может усиливать экспрессию MMP-1 и MMP-3 в фибробластах дермы. Более того, экспрессия MMP-1 существенно увеличивается в фибробластах после стимуляции экстрактом табачного дыма и облучением ультрафиолетом UVA1, вне зависимости от друг друга [18].
Рисунок 4 | Механизм преждевременного старения, обусловленного курением
Курение увеличивает количество АФК и MMP, что ведет к деградации коллагена и нарушению структурной целостности межклеточного матрикса. Такое сниженное механическое давление на фибробласты приводит к увеличению внутриклеточного уровня оксидантов — это, в свою очередь, стимулирует экспрессию MMP-1 еще более. ФБ — фибробласты; АФК — активные формы кислорода.
Трансформирующий фактор роста (TGF)-b1, вероятно, играет роль в возрастных изменениях кожи, связанных с табакокурением. Табак блокирует ответ клеток на TGF-b, благодаря отрицательной регуляции рецептора TGF-b1 и индукции нефунционирующих его форм, что указывает на роль модуляции TGF-b1 в качестве возможного способа торможения преждевременного старения кожи [22].
Никотин может нарушать ремоделирование дермы за счет увеличения активности регуляторов клеточного цикла, апоптоза и количества коллагена Ia1, эластина и MMP-1 [23]. Изменяя метаболизм межклеточного вещества и экспрессию нХР, он может влиять на физиологическое старение. Никотин также способствует гиперпродукции эластина и гиперэкспрессии нХР-α7 кератиноцитов. Однако никотинергическое влияние на фибробласты дермы в основном опосредовано подтипом нХР-а3 [24].
Рак кожи
В ходе эпидемиологических исследований выявлены как положительные, так и отрицательные взаимосвязи между курением, заболеваемостью и агрессивностью определенных типов рака кожи. Развитие индуцированного курением рака кожи объясняют следующими механизмами: ускоренное старение, мутагенез, стимуляция роста и инвазии опухолевых клеток, неоваскуляризация и ремоделирование стромы. Несмотря на то, что есть исследования, в которых не обнаружили никакой взаимосвязи с курением, [25] большинство работ установили, что курение — независимый фактор риска развития плоскоклеточного рака (ПР), в частности, ПР пениса, вульвы, шейки матки и ануса [26]. Прекращение табакокурения приводит к снижению этих рисков [27]. Курение увеличивает заболеваемость высокоагрессивными формами ПР вульвы и снижает выживаемость. Курящие женщины с генитальными бородавками в 35 раз сильнее подвержены развитию рака вульвы, что предполагает наличие синергии между курением и генитальными бородавками [27]. Также установлена достоверная взаимосвязь злокачественных новообразований ротовой полости с курением [28]. Курение сигарет без фильтра еще больше увеличивает риск [29]. Курящие женщины особенно подвержены ПР ротовой полости [30].
Большинство исследований не нашли четкой ассоциации между курением и риском базально-клеточного рака (БКР) [26], но данные противоречивы. Курение сигарет, возможно, связано с преобладанием больших по размеру БКР (>1 см в диаметре) [31] и более агрессивных форм [32].
Более ранние исследования, в которых изучалась взаимосвязь курения и меланомы, выявили, что количество курящих мужчин в ремиссии через пять лет после постановки диагноза значительно меньше, чем некурящих [33]. У курильщиков выше вероятность раннего и висцерального метастазирования [34]. Более поздние исследования, однако, показывают, что привычка курить никак не влияет на риск злокачественного течения меланомы [26]. Многолетнее курение даже может снизить риск развития меланомы, особенно акральной меланомы [35]. Защитный эффект курения относительно кожной меланомы может быть связан с участием никотина в синтезе меланина, его аффинитетом к меланин-содержащим тканям, необратимым связыванием с меланином и депонированием канцерогенов табака NNK и NNN в тканях, содержащих меланин. Примечательно, что на примере бесшерстных мышей было показано ингибирующее влияние компонентов табака, обусловленное блоком сигнального пути ядерного фактора-jB, на индуцируемые облучением UVB опухоли кожи [13].
Курение связано со сниженным риском классической саркомы Капоши (кСК) [36] и СПИД-ассоциированной саркомой Капоши. Однако в ходе клинических испытаний трансдермальный никотин в лечении кСК у некурящих оказался неэффективным относительно очагов кСК или вирусной нагрузки HHV-8 [38]. Канцерогенность табака в основном связана с действием ПАУ, нитрозаминов и гетероциклических аминов. Известно, что курение замедляет репарацию одноцепочечных разрывов ДНК [39], а также оказывает прямой онкогенный эффект [40]. Проонкогенный эффект никотина также объясняется увеличением частоты митозов клеток базального слоя и появлением гипертрофированных эпителиальных клеток в эпидермисе [41]. Никотин и нитрозамин, содержащиеся в табаке, способствуют росту опухолей благодаря положительной регуляции клеточных нХР, что индуцирует инвазию злокачественных клеток и ингибирует апоптоз [42]. Проинвазивные эффекты никотина обусловлены нХР-α7 [43]. Никотин увеличивает секрецию ацетилхолина, а также экспрессию и активность нХР в злокачественных клетках [44]. Рецептор‑опосредованная токсичность табака — результат взаимодействия нисходящих сигнальных путей Ras/Raf‑1/MEK1/ERK, а также JAK-2/STAT-3, начинающихся с активации нХР‑α7 кератиноцитов (Рис. 5) [45]. Также доказано, что никотин стимулирует рост опухолей за счет увеличения активности phospho-ERK (фосфорилированная киназа, регулируемая внеклеточными сигналами). Пролиферативные эффекты никотина можно предотвратить при помощи высокоаффинного блокатора нХР‑α7 — α‑кобратоксина [46]. Фармакологический блок нХР-α7 растормаживает апоптоз и снижает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — это приводит к ингибированию ангиогенеза [47].
Рисунок 5 |Взаимодействие нисходящих сигнальных путей Ras/Raf/MEK/ERK и JAK-2/STAT-3 с нХР-α7 кератиноцитов
Стимуляция нХР-α7 как физиологическим лигандом — ацетилхолином, так и никотином ведет к изменению в экспрессии гена посредством трансактивации STAT-3. Трансактивация может происходить через два сигнальных пути, сопряженных с нХР-α7. Путь последовательной активации Ras/Raf/MEK/ERK приводит к увеличению концентрации STAT-3 в цитоплазме, благодаря положительной регуляции экспрессии, тогда как активация тирозин киназы JAK-2 обусловливает фосфорилирование STAT-3 с последующей транслокацией димеров STAT-3 в ядро, где и произойдет изменение экспрессии гена.
Известны также и непрямые онкогенные эффекты никотина, связанные с эндотелиальными клетками и фибробластами дермы. Никотин может усилить рост опухоли за счет усиления опухолевой васкуляризации и создания про‑канцерогенной среды в строме [49]. Воздействие экстракта бездымного табака на дермальные фибробласты усиливает выработку факторов, ускоряющих пролиферацию и прорастание иммортализированных кератиноцитов. Таким образом, ультрафиолет и нитрозамины табака могут индуцировать канцерогенез, тогда как никотин способствует росту и распространению измененных клеток.