Считается, что те лекарственные средства, которые вызывают эритроцитарную аплазию, могут быть и причиной нейтропении. Непонятно, почему одно и тоже лекарство у одного человека вызывает панцитопению, а у другого — изолированную цитопению. В дополнение к цитотоксический препаратам, антиметаболитам и препаратам, вызывающим скрытые повреждения костного мозга, идентифицирована отдельная группа веществ, которые нередко являются причиной нейтропении. Примером может служить фенотиазин, который довольно часто вызывает нейтропению у пациентов психиатрических больниц [Pisciotta, 1973].
Этот препарат нарушает синтез ДНК лишь у некоторых больных, причем тяжесть нейтропении соответствует общей дозе лекарства.
К препаратам этой группы относятся также некоторые тиреостатики, противосудорожные средства и антибиотики, включая пенициллин и другие бета-лактамы. Пенициллин вызывает нейтропению только в больших дозах, причем она обусловлена нарушением созревания, а не гипоплазией, и обратима [Netlel et al., 1983]. В данном случае нейтропения вызвана генетически детерминированным метаболическим дефектом и зачастую развивается исподволь. Более острое начало агранулоцитоза обусловлено вероятнее всего иммунологическими механизмами.
Лечение
Лечение зависит от тяжести клинической картины. Восприимчивость к инфекции увеличивается при падении числа гранулоцитов ниже 1·109/л и резко возрастает при снижении этого показателя ниже уровня 0,5·109/л; исключение составляют перечисленные выше доброкачественные нейтропенические синдромы. Острый агранулоцитоз относится к числу неотложных медицинских состояний, требующих интенсивного лечения, которое описано в главе 15. При менее тяжелой нейтропении обусловленной недостаточностью костного мозга, необходимо идентифицировать причину, например воздействие лекарственного препарата или иммунологические нарушения, и уже потом назначать лечение. Исследование костного мозга позволяет отличить гипоплазию гранулоцитопоэза от нарушения созревания. Последнее чаще всего вызывается хроническим иммунологическим повреждением; аутоиммунная нейтропения признана отдельной нозологической единицей. Больным этой группы показан непродолжительный курс кортикостероидов. Предпринимались попытки использовать плазмаферез, и в ряде случаев сообщалось об очень хорошем эффекте этого метода. Иногда определенный эффект дает спленэктомия. Для лечения хронических гипопластических нейтропений предлагалось использовать соли лития [Barrett, Faille, 1980], однако такие попытки дали разочаровывающие результаты; кроме того, риск токсического действия на почки вынуждает внимательно контролировать уровень препарата в плазме.
ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КОСТНОГО МОЗГА
У пожилых лиц наиболее вероятной причиной тромбоцитопении этого типа является инфильтрация костного мозга такими опухолями, как рак, лимфома и лейкоз. Хроническая тромбоцитопения нередко предшествует миелоидному лейкозу. Иногда обнаруживаются другие признаки предлейкозной миелодисплазии, но в любом случае костномозговые мегакариоциты (число которых может быть увеличено или уменьшено) имеют необычную морфологию. Изредка после частичной ремиссии апластической анемии сохраняется амегакариоцитарная тромбоцитопения, тогда как содержание гемоглобина и число нейтрофилов достигают нормальных уровней.
К числу костномозговых «ядов», способных вызвать селективное повреждение мегакариоцитов, относят тиазиды, а также эстрогены в высоких дозах. Изредка тромбоцитопения, обусловленная частично снижением в костном мозге числа мегакариоцитов наблюдается при хроническом алкоголизме [Aster, 1977].
ГИПЕРСПЛЕНИЗМ
Селезенку можно рассматривать как лимфоидный орган, приспособленный для выполнения ряда гематологических функций. Эти функции у здоровых лиц не совсем ясны, хотя известно, что они включают лимфопоэз и выработку антител, кроветворение, фильтрацию, деструкцию дефектных или состарившихся эритроцитов, фагоцитоз и удаление корпускулярного материала и иммунных комплексов из крови, депонирование железа, фактора VIII и некоторых липидов, а также, возможно, выработку некоторых стимуляторов фагоцитарной активности типа тафтсина [Bowdler, 1983; Lockwood, 1983]. Высказывалось предположение о существовании гормональной функции, модулирующей выработку кроветворных клеток в костном мозге, однако оно не получило убедительного подтверждения.
Главные гематологические признаки гиперспленизма связаны с нарушением таких функций селезенки, как фильтрация и депонирование клеток крови, а также с влиянием увеличения селезенки на состояние венозной системы органов брюшной полости. Конечно, секвестрация клеток крови в некоторых случаях имеет важное значение (при гигантской спленомегалии в селезенке может быть сосредоточено до 80 % всего пула тромбоцитов и до 40 % всей массы эритроцитов), но зачастую доминирующим механизмом анемии является увеличение кровотока через селезенку и портальные вены. Возникающая в результате этого гиперкинетическая портальная гипертензия сопровождается увеличением объема крови: у больных с частичной недостаточностью костного мозга возрастает объем плазмы крови, следствием чего является дилюционная анемия.
Иногда гиперспленизм делят на две категории: первичный, когда нарушения функций селезенки обусловлены развивающимся в ней самой патологическим процессом, и вторичный, когда селезенка вовлекается в болезненный процесс, возникший в другой области организма (табл. 15). «Скрытый» гиперспленизм можно определить как функциональную разновидность, при которой цитопения полностью компенсируется гиперплазией костного мозга. Кроме того, существуют такие состояния, как врожденный сфероцитоз, при котором селезенка сама по себе нормальна, но подвергается «рабочей гипертрофии». Интересным примером рабочей гипертрофии является незначительное увеличение селезенки, которое происходит у больных с хронической почечной недостаточностью, особенно у находящихся на длительном диализе. В этом случае дополнительный гемолиз, вследствие разрушения селезенкой слегка измененных эритроцитов не может быть компенсирован из-за подавления функций костного мозга. В такой ситуации спленэктомия может приводить к увеличению уровня гемоглобина. Радионуклидные исследования позволяют гематологу выяснить особенности накопления1 эритроцитов в селезенке и на основании полученных результатов определить, локализован первичный дефект в самом органе или на уровне эритроцитов.
Клиническое определение
Ни одно из определений нельзя признать вполне удовлетворительным. Обычными критериями гиперспленизма являются: а) дефицит клеток крови одного или нескольких ростков; б) гиперплазия соответствующего ростка (ростков) в костном мозге, которой зачастую сопутствуют такие морфологические признак» ускоренного оборота клеток, как постоянный ретикулоцитоз; в) спленомегалия; г) коррекция цитопении после спленэктомии [Dameshek, 1955]. Однако гиперспленизму может сопутствовать и уменьшение клеточности костного мозга, например при опухолевой инфильтрации или фиброзе, а иногда — при хронической апластической анемии. И в этих ситуациях положительный эффект спленэктомии может быть обусловлен как уменьшением кровотока в органах брюшной полости и снижением объема плазмы, так и устранением физической секвестрации клеток крови.