Пресс-релиз
2019-10-07
Нобелевская ассамблея в Каролинском институте
сегодня решил наградить
Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года
совместно
Уильям Г. Кейлин-младший, сэр Питер Рэтклифф и Грегг Л. Семенза
За их открытия о том, как клетки чувствуют и адаптируются к доступности кислорода
СВОДКА
Животные нуждаются в кислороде для превращения пищи в полезную энергию. Фундаментальное значение кислорода было понято на протяжении веков, но как клетки адаптируются к изменениям уровня кислорода, долгое время было неизвестно.
Уильям Г. Келин-младший, сэр Питер Рэтклифф и Грегг Л. Семенца обнаружили, как клетки могут чувствовать и адаптироваться к изменяющейся доступности кислорода. Они идентифицировали молекулярный механизм, который регулирует активность генов в ответ на различные уровни кислорода.
Основополагающие открытия нобелевских лауреатов этого года раскрыли механизм одного из самых важных адаптивных процессов жизни. Они создали основу для нашего понимания того, как уровень кислорода влияет на клеточный метаболизм и физиологическую функцию. Их открытия также проложили путь для многообещающих новых стратегий борьбы с анемией, раком и многими другими заболеваниями.
Кислород в центре внимания
Кислород, с формулой O2, составляет около одной пятой атмосферы Земли. Кислород необходим для жизни животных: он используется митохондриями, присутствующими практически во всех клетках животных, чтобы преобразовать пищу в полезную энергию. Отто Варбург, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1931 года, показал, что это преобразование является ферментативным процессом.
В ходе эволюции развивались механизмы, обеспечивающие достаточное снабжение тканей и клеток кислородом. Каротидное тело, прилегающее к крупным кровеносным сосудам по обе стороны шеи, содержит специализированные клетки, которые чувствуют уровень кислорода в крови. Нобелевская премия по физиологии и медицине 1938 года Корнелю Хеймансу присудила открытия, показывающие, как кислород крови, чувствительный через сонное тело, контролирует нашу частоту дыхания, напрямую общаясь с мозгом.
HIF выходит на сцену
В дополнение к контролируемой каротидным организмом быстрой адаптации к низкому уровню кислорода (гипоксия), существуют и другие фундаментальные физиологические адаптации. Ключевым физиологическим ответом на гипоксию является повышение уровня гормона эритропоэтина (ЭПО), что приводит к увеличению производства эритроцитов (эритропоэз). Важность гормонального контроля эритропоэза была известна уже в начале 20 века, но как этот процесс сам контролировался О.2 так и осталось загадкой.
ГреггСеменца изучил ген EPO и то, как он регулируется различными уровнями кислорода. Было показано, что с помощью генно-модифицированных мышей специфические сегменты ДНК, расположенные рядом с геном EPO, опосредованы реакцией на гипоксию. Сэр Питер Рэтклифф также изучал O2 Зависимая регуляция гена EPO, и обе исследовательские группы обнаружили, что механизм восприятия кислорода присутствует практически во всех тканях, а не только в клетках почек, где EPO обычно вырабатывается. Это были важные результаты, показывающие, что механизм был общим и функциональным во многих различных типах клеток.
Семенза хотела идентифицировать клеточные компоненты, опосредовав эти реакции. В культивированных клетках печени он обнаружил белковый комплекс, который связывается с идентифицированным сегментом ДНК кислородно-зависимым образом. Он назвал этот комплекс гипоксий-индуцируемым фактором (HIF). Начались обширные усилия по очистке комплекса HIF, и в 1995 году Семенца смог опубликовать некоторые из своих ключевых выводов, включая идентификацию генов, кодирующих HIF. Было обнаружено, что HIF состоит из двух различных ДНК-связывающих белков, так называемых факторов транскрипции, теперь называемых HIF-1α и ARNT. Теперь исследователи могли приступить к решению головоломки, что позволило им понять, какие дополнительные компоненты были задействованы и как работает оборудование.
VHL: неожиданный партнер
Когда уровень кислорода высок, клетки содержат очень мало HIF-1α. Однако, когда уровень кислорода низкий, количество HIF-1α увеличивается, так что он может связываться и, таким образом, регулировать ген EPO, а также другие гены с HIF-связывающими сегментами ДНК (рисунок 1). Несколько исследовательских групп показали, что HIF-1α, который обычно быстро деградирует, защищен от деградации при гипоксии. При нормальном уровне кислорода клеточная машина, называемая протеасомой, признанная Нобелевской премией по химии 2004 года Аарону Чехановеру, Авраму Хершко и Ирвину Роузу,ухудшает HIF-1α. В таких условиях к белку HIF-1α добавляется небольшой пептид, убиквитин. Убиквитин функционирует как метка для белков, предназначенных для деградации в протеасоме. Как убиквитин связывается с HIF-1α кислородно-зависимым образом, оставался центральным вопросом.
Ответ пришел с неожиданного направления. Примерно в то же время, когда Семенза и Рэтклифф изучали регуляцию гена EPO, исследователь рака Уильям Келин-младший исследовал наследственный синдром, болезнь фон Хиппеля-Линдау (болезнь VHL). Это генетическое заболевание приводит к резкому увеличению риска некоторых видов рака в семьях с унаследованными мутациями VHL. Каелин показал, что ген VHL кодирует белок, который предотвращает возникновение рака. Каелин также показал, что раковые клетки, лишенные функционального гена VHL, экспрессируют аномально высокие уровни генов, регулируемых гипоксией; но когда ген VHL был вновь введен в раковые клетки, нормальные уровни были восстановлены. Это была важная подсказка, показывающая, что VHL каким-то образом участвует в контроле реакций на гипоксию. Дополнительные подсказки поступили от нескольких исследовательских групп, показывающих, что VHL является частью комплекса, который маркирует белки убиквитином, отмечая их деградацию в протеасоме. Затем Рэтклифф и его исследовательская группа сделали ключевое открытие: продемонстрировали, что VHL может физически взаимодействовать с HIF-1α и необходим для его деградации при нормальных уровнях кислорода. Это окончательно связало VHL с HIF-1α.