Радиорецепторный анализ ex vivo

Субхроническое введение Фенотропила в ноотропной дозе 100 мг/кг и последующий радиорецепторный анализ результатов связывания лигандов показали широкий спектр действия препарата. Графики насыщения рецепторов изученных типов в контрольной (пунктирная кривая) и опытной (сплошная кривая) группах крыс, а также рассчитанные величины Kd и Bmax представлены на рис. 2 и в табл. 3 соответственно.

Рис. 2. Влияние Фенотропила на рецепторы ex vivo. а - NMDA в гиппокампе, б - нАХ в коре, в - D1 в стриатуме, г - D2 в стриатуме, д - D3 в стриатуме, е - 5-HT2 во фронтальной коре.

Таблица 3. Влияние Фенотропила на показатели рецепторного связывания в мозге крыс ex vivo после 7-кратного введения (m ± S.E.)

* Различия с показателями в контроле (р < 0,05; F-критерий).

Продемонстрировано, что в ответ на 7-кратное системное введение Фенотропила мозг опытной группы животных индуцирует статистически значимые изменения для большинства из исследованных типов рецепторов (см. рис. 2а–2в, 2д, 2е).

Важно отметить, что ни для одного из них изменения не касаются величины Kd, отражающей степень сродства рецептора к специфическому лиганду, тогда как концентрация рецепторов (Bmax) меняется как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения (см. табл. 3).

Так, под влиянием Фенотропила более всего увеличилась концентрация NMDA-рецепторов в гиппокампе (+65% относительно группы плацебо, см. рис. 2а), никотиновых рецепторов в коре мозга (+56%, см. рис. 2б) и D3-дофаминовых рецепторов в стриатуме (+29%, см. рис. 2д). Относительное уменьшение количества рецепторов произошло в стриатуме для D1-дофаминовых рецепторов (–18% в сравнении с группой плацебо, см. рис. 2в) и в коре мозга для серотониновых рецепторов типа HT2 (–16%, см. рис. 2е). Отсутствие заметных отличий в количестве D2-рецепторов можно объяснить тем, что использованный в качестве D2-лиганда спироперидол также проявляет некоторое сродство к субпопуляциям D3- и HT2-рецепторов, в связи с чем суммарное связывание не выявило отличий.

Следовательно, субхроническое введение Фенотропила приводит к разнонаправленным изменениям в количестве нейромедиаторных рецепторов по сравнению с плацебо: количество никотиновых, NMDA и D3-дофа-миновых типов рецепторов увеличивается, а количество HT2-серотониновых и D1-дофаминовых – уменьшается.

Заключение

Представленные в данной работе данные о рецепторном механизме действия Фенотропила, с одной стороны, хорошо согласуются со сформировавшимися к сегодняшнему дню взглядами об основных нейрохимических мишенях ноотропных средств рацетамового ряда, с другой стороны, привносят в них абсолютно новые элементы. Так, прямое или опосредованное вовлечение дофаминовых рецепторов в механизмы когнитивной деятельности и эффекты ноотропных препаратов обсуждается в работах авторов последних лет [11], равно как и роль в этих процессах серотониновых рецепторов HT2-типа [13].

Изученный препарат Фенотропил оказался активным в первую очередь в отношении рецепторов никотинового и NMDA-типа глутаматных рецепторов. Но если в отношении первых препарат обнаружил прямое действие, то увеличение концентрации вторых можно объяснить только через механизм нейромодуляции. Ряд свидетельств в пользу участия глутаматных рецепторов NMDA- и неNMDA-типов в процессах памяти и обучения, а также в механизме действия рацетамов приведен в начале данной статьи.

Холинергические механизмы пластичности нервных клеток являются признанной мишенью для ноотропных препаратов, в основе чего лежат данные нейрофизиологии, нейрохимии, нейрофармакологии и клиники. Во-первых, никотиновые рецепторы активно участвуют в когнитивных процессах [17, 18]. Во-вторых, н-холинергические элементы вовлечены в патогенетические механизмы расстройств памяти [8, 10, 15, 16]. В-третьих, одной из основных групп препаратов антиамнестического действия являются средства, воздействующие на никотиновые рецепторы. Средства, блокирующие активность ацетилхолинэстеразы (амиридин, такрин), и холинергические предшественники (глиатилин) активно используются в клинике против болезни Альцгеймера [9]. Дальнейшее уточнение рецепторных механизмов действия Фенотропила может быть получено при изучении аналогичного рецепторного профиля при моделировании нарушений когнитивной деятельности.