Доклад «Синдром Нунан»
Синдром Нунан (синдром Ульриха – Нунан, тернероидный синдром с нормальным кариотипом) – редкая врожденная патология, наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако в основном передача идет по материнской линии, но встречаются и спорадические случаи. Причиной передачи по материнской линии является наличие у мужчин выраженных аномалий развития мочеполовой системы вплоть до бесплодия.
Синдром предполагает наличие фенотипа, характерного для синдрома Шерешевского – Тернера у особей женского и мужского пола с нормальным кариотипом.
Синдром встречается у детей обоего пола у 1:8 000 новорожденных (у 1:16 000 мальчиков) с нормальным кариотипом.
Это заболевание в среднем чаще встречается у девочек и протекает у них несколько легче, чем у мальчиков. Генетические дефекты при синдроме Нунан обнаруживаются примерно у половины больных, поэтому врачи-генетики продолжают изучение этого заболевания с целью более точного определения его причин.
История.
Впервые это заболевание было описано в 1962 году детским кардиологом Жаклин Нунан, которая обратила внимание на сочетание пороков сердца с низкорослостью, наличием крыловидных складок на шее и другими нарушениями.
Патология встречалась как у мужчин, так и у женщин, при этом количество хромосом оставалось нормальным (46).
Причина.
Это аутосомно-доминантное генетическое расстройство, вызванное аномалиями (мутациями) более чем в восьми генах. Пять наиболее часто встречающихся: PTPN11 (50%), SOS1 (10-13%), RAF1 (5%), RIT1 (5%), KRAS (менее 5%).
PTPN11. Синдром Нунан обусловлен мутациями гена PTPN11, расположенного на 12 хромосоме. Он кодирует последовательность одного из белков-регуляторов клеточного ответа на разнообразные внешние влияния. В настоящий момент описано несколько десятков мутаций гена PTPN11, в основном дефекты расположены на 3, 7 и 13 экзонах. На этих участках кодируются домены протеина, структура которых обуславливает переход сигнального белка в активное состояние. Изменение аминокислотной последовательности резко снижает активность и нарушает работу данного соединения, что приводит к развитию синдрома Нунан.
Дефектами гена PTPN11 обусловлена лишь половина случаев развития синдрома Нунан, в остальных случаях этиология заболевания остается неизвестной. Мутации наследуются по аутосомно-доминантному механизму, однако большинство новых случаев заболевания обусловлено спонтанными герминативными генетическими дефектами.
Семейные варианты синдрома Нунан обычно характеризуются передачей по материнской линии, так как у больных женщин, в отличие от мужчин, сохраняется фертильность и возможность зачать ребенка. Нарушение клеточного ответа на различные воздействия приводит к формированию пороков сердечно-сосудистой, мочевыделительной и отчасти опорно-двигательной системы.
Клиническая картина
Основные клинические проявления данного синдрома имеют сходство с синдромом Шерешевского-Тернера: крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость (у мальчиков конечный рост достигает 162 см. у девочек-153 см), лимфатические отёки кистей и стоп, гипогонадизм
Недостаточность гонад различна:
• у мужчин — от полной агенезии до небольшой гипоплазии яичек — яички маленькие, часто отмечается крипторхизм, сперматогенез отсутствует либо выявляется различная степень олигозооспермии. Слабо развиты вторичные половые признаки (скудное половое оволосение, слабо развита мускулатура);
• у женщин часто функция яичников нормальная, могут быть менструации, возможна даже фертильность. Отмечается гипоплазия наружных гениталий.
Другие проявления синдрома: птоз, впалая грудная клетка и треугольное лицо. У мальчиков отмечаются нарушения развития яичек (крипторхизм, атрофия, анорхия, уменьшение просвета семявыносящих канальцев со склерозом или без него, уменьшение или отсутствие герминальных клеток, гиперплазия клеток Лейдига) и микропения. Некоторые пациенты с нормальными яичками сохраняют фертильность, однако у большинства отмечается умеренный или выраженный гипогонадизм. Содержание тестостерона в плазме крови низкое или определяется на нижних границах нормы, уровень гонадотропинов повышен. Кариотип XY (нормальный, мужской). Причина задержки роста не уточнена, так как уровень базального и стимулированного гормона роста нормальный. Содержание ИФР-1 снижено или остаётся на нижних границах нормы.
Со стороны внутренних органов при синдроме Нунан наиболее часто встречаются разнообразные пороки сердца – это может быть стеноз легочного ствола, дефект межжелудочковой перегородки и другие нарушения. Нередки патологии мочевыделительной системы. У таких больных часто отмечается гидронефроз, гипоплазия почек или даже агенезия одной из них, в старшем возрасте все это может приводить к хронической почечной недостаточности.
Умственное развитие при синдроме Нунан обычно несколько снижено по сравнению со здоровыми сверстниками, иногда выявляются различные степени умственной отсталости. Среди других нарушений при этом заболевании отмечают повышенную кровоточивость, более легкое развитие гипертрофических и келоидных рубцов. В некоторых случаях наблюдается снижение уровня иммунитета и плоскостопие. Как правило, больные синдромом Нунан сохраняют уровень умственного и физического развития, позволяющий им выполнять определенную работу – иными словами, инвалидизация таких пациентов возникает не всегда.
Диагностика
Для выявления синдрома Нунан используют метод общего осмотра, изучение наследственного анамнеза больного, кардиологические исследования, генетические и цитогенетические анализы. Вспомогательную роль в диагностике этого заболевания играют анализы на уровень половых и других гормонов, изучение функционирования мочевыделительной и половой системы больных. При осмотре девочек с синдромом Нунан определяются изменения, нередко приводящие к постановке диагноза синдром Шерешевского-Тернера – низкий рост, крыловидные складки, характерный тип лица. Однако предположение о наличии данного заболевания опровергают результаты изучения кариотипа больных – у них определяется нормальное количество хромосом (46 ХХ у девочек и 46 XY у мальчиков). Таким образом, цитогенетический анализ является основным методом дифференциального диагноза синдромов Нунан и Шерешевского-Тернера.
При проведении кардиологических исследований (электрокардиографии, эхокардиографии и других) при синдроме Нунан в 80% случаев выявляются разнообразные врожденные пороки сердца – стеноз легочного ствола, дефект межжелудочковой перегородки, открытый Боталлов проток. У больных старшего возраста может регистрироваться гипертрофия различных отделов миокарда. Довольно часто у больных синдромом Нунан при проведении ультразвукового исследования определяются аномалии развития почек – от гидронефроза и гипоплазии до полного отсутствия (агенезии) одной из них. У пациентов мужского пола нередко определяется крипторхизм, который следует дифференцировать с полной агенезией яичек, что также может иметь место при этом состоянии. Спермограмма обнаруживает азооспермию или снижение количества активных сперматозоидов. При проведении УЗИ у девочек с синдромом Нунан выявляют уменьшенные размеры матки и яичников, но тяжелые пороки развития внутренних половых органов нередко отсутствуют.
Анализ крови на различные гормоны при синдроме Нунан у мальчиков обычно подтверждает снижение уровня тестостерона различной степени – от нижней границы нормы до выраженного дефицита. При этом уровень гипофизарного гонадотропина довольно ощутимо повышается у пациентов обоих полов. Концентрация гормона роста, несмотря на низкорослость больных синдромом Нунан, находится в пределах нормы или даже несколько повышена. Молекулярно-генетический анализ при этом заболевании сводится к секвенированию гена PTPN11 с целью выявления мутаций. Отсутствие мутаций не является полноценным критерием для исключения синдрома Нунан – по последним данным, дефекты PTPN11 имеют место только у половины таких больных. В настоящее время основным поводом для постановки диагноза является наличие характерной клинической картины на фоне нормального кариотипа больных.
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует сложности дифференциально-диагностического поиска, необходимость интегрировать отдельные признаки в общий фенотип того или иного патологического состояния для целенаправленной своевременной диагностики отдельных форм наследственных заболеваний, важность молекулярно-генетических методов для уточнения диагноза. Своевременная диагностика, уточнение генеза каждого синдрома особенно важны, так как позволяют найти оптимальный подход к лечению этих состояний, профилактике возможных осложнений (вплоть до инвалидности ребенка); предупреждению повторного возникновения наследственных болезней в пораженных семьях (медико-генетическое консультирование).
Лечение
Специфического лечения синдрома Нунан на сегодняшний день не существует, применяются разнообразные симптоматические мероприятия, в том числе и хирургического характера. Чаще всего помощь хирургов уже в раннем возрасте требуется для коррекции врожденных пороков сердца, характерных для этого заболевания. У мальчиков может определяться длительный крипторхизм, поэтому для снижения риска злокачественного перерождения тканей яичек осуществляют исправление этого дефекта оперативным путем. Кроме того, при синдроме Нунан может потребоваться вмешательство хирургов в случае выраженных нарушений формирования мочевыделительной системы или выраженного лимфостаза нижних конечностей. При проведении операций необходимо учитывать повышенную склонность таких больных к развитию кровотечений.
Консервативное лечение у мальчиков с синдромом Нунан обычно включает в себя заместительную терапию андрогенами – это позволяет уменьшить проявления гипогонадизма. При нарушении функций мочевыделительной системы и развитии хронической почечной недостаточности показан регулярный гемодиализ. В тяжелых случаях ставится вопрос о трансплантации почки, однако при синдроме Нунан потребность в этом возникает достаточно редко. Если больная с данным синдромом вынашивает ребенка, требуется тщательный патронажный контроль над течением беременности и поддерживающее лечение витаминно-минеральными комплексами.
Прогноз и профилактика синдрома Нунан
Прогноз синдрома Нунан относительно жизни больного довольно благоприятен, особенно при правильно и своевременно производимых симптоматических мероприятиях – коррекции пороков сердца, крипторхизма и других нарушений. Больные должны проходить регулярное обследование у специалистов различного профиля, главным образом у кардиолога, уролога или андролога. Это позволяет выявить возможные осложнения синдрома Нунан на ранних этапах и начать их своевременную терапию. Каких-либо иных методов профилактики этого состояния на сегодняшний момент не существует за исключением пренатальной диагностики. Следует учитывать, что при наличии заболевания у будущей матери вероятность развития синдрома Нунан у ребенка (при генетически здоровом отце) составляет 50%.
Источники:
· https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D0%B8%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%BC_%D0%9D%D1%83%D0%BD%D0%B0%D0%BD
· https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/genetic/Noonan-syndrome