Идея З. Фрейда в отношении сновидений заключалась в том, что они вызываются вытесненными, скрытыми от самого сновидца мыслями, желаниями и фантазиями2.
Дневные события тем или иным образом активизируют эти бессознательные содержания, и во время сна, когда линия вытеснения слабеет, они достигают границы сознательного восприятия. В состоянии сна моторное отреагирование таких желаний заблокировано, наблюдается мышечная атония, и возбуждение, вызванное этими желаниями, направляется в сторону «органов восприятия» – в основном зрительного и слухового (имеются в виду соответствующие участки коры головного мозга). Достигнув их, возбуждение вызывает галлюцинаторное исполнение этих подавленных желаний, но в искаженной, приемлемой для внутренней цензуры форме. Таким образом, помимо явного сновидения имеются еще и мысли, которые его вызывают, или «скрытые мысли сновидения», образующие его латентное содержание.
С одной стороны, с функциональной точки зрения сновидение удовлетворяет потребность эго во сне, поскольку охраняет состояние сна благодаря тому, что реальное отреагирование возбуждения в моторике заменяется галлюцинаторным, не требующим пробуждения. С другой стороны, сновидение позволяет вытесненному желанию пусть и в искаженной форме исполниться и тем самым снизить психическое напряжение, связанное с сексуальными или агрессивными импульсами. Таким образом, сновидение призвано примирить две противоположные силы – желание спать и желание действовать в соответствии с возбуждением, исходящим от психической или соматической сферы. Весь процесс образования сновидения проходит под воздействием так называемой цензуры, порождаемой остатком сохраняющегося вытеснения. Искажающая деятельность «цензуры» осуществляется с помощью целого ряда психических механизмов, описываемых ниже. При попытке истолкования сновидения именно «цензура» порождает сопротивление этому процессу в виде забывания части сна, отсутствия свободных ассоциаций к нему или иным образом. Приводимый рисунок иллюстрирует процесс формирования сновидения. Как видно из рисунка, во время сна вытесненное влечение, опираясь на случайные раздражители и накладываясь на нейтральные, то есть не получившие какой-либо эмоциональной оценки, остатки дневных впечатлений (например, случайно встреченный и по какой-то причине запомнившийся незнакомый человек), находит свое выражение в виде сновидения. Этот процесс называется «работой сновидения». Нейтральность остатков дневных впечатлений важна, поскольку получившие какую-либо эмоциональную оценку впечатления не могут быть использованы как свободный «строительный материал» для сновидения из-за связанности с определенными аффектами. В бодрствовании несостоятельность вытеснения приводит к появлению симптома или ошибочных действий и оговорок, в состоянии сна – к появлению сновидения.
Помимо опоры на остатки дневных впечатлений при формировании сновидения имеет место работа нескольких механизмов.
Сгущение. Все элементы мыслей сновидения, имеющие общие черты (например, лица сразу нескольких человек с голубыми глазами), совмещаются в одном элементе. Получается, что за одним элементом сновидения стоит целая группа схожих частей в скрытых мыслях. Возможен и обратный процесс, когда один и тот же элемент скрытых мыслей получает несколько представителей (образов) в сновидении. Сгущение осуществляется посредством опускания некоторых элементов исходного образа или использования только его части, а также в форме слияния нескольких похожих элементов различных образов в один.
Смещение. В состоянии сна связь различных эмоциональных проявлений с соответствующими психическими содержаниями нарушается, так что эмоции и аффекты могут оказаться связанными с другими содержаниями. Поскольку важность психического содержания тесно связана с его эмоциональной окраской, то смещение эмоций и аффектов с одних содержаний на другие может выполнять, в частности, и маскирующую функцию, выводя на первый план сюжета нечто малозначительное, а главное оставляя в тени. Во сне эмоции и аффекты могут смещаться на другие элементы сновидения, менять интенсивность, знак, исчезать, сохраняться в исходном виде. Смещение может быть двух видов: либо элемент скрытых мыслей замещается намеком (например, вместо исходного образа конкретного человека появляется кто-то другой, однако в очках или одежде, принадлежащих первоначальному объекту), либо эмоциональная окраска смещается с какого-то важного элемента на менее важный. Именно благодаря смещению сновидение принимает странный и непонятный характер. Еще одним аспектом смещения в сновидении выступает замена словесного выражения, носящего абстрактный, то есть неосязаемый, характер, на конкретный образ сновидения. Таким образом, абстрактная мысль получает наглядное представление, что также может служить целям маскировки вытесняемых скрытых мыслей сновидения.
Символизация. Символизм – это четвертый вид отношений между явным и скрытым материалом сновидений после части от целого, намека и образного представления [6]. Представление о символизме в психоанализе сводит его проявления к замещению одних объектов другими, и в этом смысле символизация может рассматриваться как результат смещения. Однако в отличие от сугубо индивидуального замещения (в результате работы механизма «смещения») одного объекта другим при символизации наблюдается схожесть таких замен у многих людей. Иначе говоря, символ обладает свойством инвариантности по отношению к субъекту и имеет постоянство соотношения между замещаемым и замещающим объектами для разных людей. При этом замещаемые объекты и явления в основном имеют отношение к чувствительным аспектам телесности, например сексуальной сфере, мотиву смерти, физиологическим процессам, продуктам жизнедеятельности и т.п. Исходный объект и его символический заместитель связаны законами ассоциаций (по внешнему сходству, функции, сопредельности во времени и пр.).
Вторичная обработка. Сновидение, сформированное на основе фрагментов воспоминаний детства и остатков впечатлений дня накануне, в результате работы механизмов сгущения, смещения и символизации представляет собой набор отдельных, не связанных между собой частей. Для того чтобы сновидение стало приемлемым для сознания, оно должно представлять собой слитное повествование. Механизм вторичной обработки выполняет необходимую рационализирующую работу по заполнению пробелов, установлению связей между частями сновидения, то есть делает сновидение пригодным для восприятия. Однако этот механизм работает не всегда и мы можем вспомнить явно бессмысленные и фрагментарные сновидения. Кроме того, работу этого механизма можно связать как с формированием сновидения, так и с его восприятием или даже воспроизведением после пробуждения, что делает его причастность именно к формированию сновидения неочевидной.
Слайд 16
Фаза сна, которая ассоциируется с яркими сновидениями (последние могут возникать и в других стадиях, однако гораздо менее отчетливы). Характеризуется быстрыми движения глаз, негерулярной частотой сердечного ритма и дыхания, повышением артериального давления, общей мышечной атонией (возможны отдельные сокращения лицевой мускулатуры и конечностей). ЭЭГ десинхронна, появляются колебания альфа и бета диапазона, пилообразные волны. Электроэнцефалограмма отражает состояние активации и походит скорее на ЭЭГ 1-й стадии сна. Первый эпизод REM сна наступает через 70-90 минут от момента засыпания, длится 5-10 минут. По ходу сна длительность последующих эпизодов REM нарастает, достигая под утро нескольких десятков минут. У взрослого человека доля REM фазы составляет около 20-25% обшего времени сна.
Слайд 17
Биологические часы — это внутриклеточный универсальный автономный молекулярный механизм, работающий в клетках самых разных организмов — от древнейших бактерий-прокариот до бактерий-эукариот, растений, беспозвоночных и позвоночных животных, включая человека. Основная роль этого «генератора тактовых импульсов» — поддерживать собственный ритм молекулярно-биохимических реакций, близкий к 24 ч, и управлять ритмической экспрессией генов различных клеток организма, вовлеченных в физиологические, обменные и поведенческие процессы. Биологические часы обладают тремя главными свойствами: 1) способностью к автономному «ходу» в отсутствие внешних циркадианных воздействий (подобно нашим обычным часам); 2) способностью к синхронизации, переустановке в соответствии с местным солнечным временем (как мы это делаем с обычными часами, когда пересекаем часовые пояса); 3) способностью к температурной компенсации (т.е. не «убегать» и не «отставать» при изменении окружающей температуры; такое устройство также имеется в обычных часах).
Главная часть биологических часов — центральный осциллятор — расположен в супрахиазмальных ядрах переднего гипоталамуса (СХЯ).
Свет возбуждает особую группу светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки (не путать с классическими фоторецепторами сетчатки — палочками и колбочками, обеспечивающими процесс зрения!), содержащих специальный фотопигмент меланопсин, аксоны которых образуют ретиногипоталамический тракт, идущий от сетчатки до зрительного перекреста (хиазмы) в составе зрительного нерва. Информация — зрительная — от ганглиозного слоя сетчатки через зрительный нерв и ретино-гипоталамический тракт попадает в супрахиазмальные ядра (СХЯ) — небольшое парное образование, находящееся над зрительным перекрестом. Затем эти сигналы поступают в дорзальное парвицеллю- лярное паравентрикулярное ядро гипоталамуса, аксоны которого нисходят в спинной мозг в составе интермедиолатеральной клеточной колонны и проецируются на симпатические преганглионарные нейроны в верхнем шейном отделе. Наконец, постганглионарные волокна достигают эпифиза через отверстие в черепе. в составе nn. conarii.Ночью, в темноте, когда большинство нейронов СХЯ молчит, постганглионарные волокна выделяют норадреналин, постсинаптически активирующий в пинеалоцитах аденилатциклазную систему, которая, в свою очередь, стимулирует продукцию вторичного мессенджера — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), запускающего синтез ферментов, образующих мелатонин, генетическим аппаратом клетки.
Аксоны светочувствительных ганглиозных клеток сетчатки проецируются на СХЯ, выделяя в качестве медиаторов глутамат и пептид РАСАР (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide, гипофизарный полипептид, активирующий аденилатциклазу), и возбуждают постсинаптически несколько внутриклеточных активирующих каскадов в нейронах СХЯ, включающих NO и сигнальные пути ферментов киназ, фосфорилирующих белки — РКА, PKG и МАР. Все эти каскады завершаются на активаторе транскрипции генов, белке CREB (cAMP-response element binding protein), а активированный CREB связывается с элементами сАМР-ответа (CREs) в области промотера часовых генов p e r i, рег2 и d e c l. Вызванная светом активация белка CREB и последующий синтез de novo соответствующих белков приводит к длительному подавлению активности генов clo ck/b m a ll белковыми комплексами PER, CRY и DEC. Именно таким образом вызванное светом подавление транскрипции clo ck/b m a ll и создает «подгонку», приурочивание молекулярных часов организма к местному световому циклу.
Гипоталамические СХЯ получают входные сигналы не только об освещенности — от сетчатки, но и от обратных связей, главная из которых — от эпифиза, действующая через рецепторы мелатонина, а также серотонинергические проекции от дорзальных ядер шва, холинергические — от базальной области переднего мозга и от ствола, и от рецепторов половых стероидов. Выходные же импульсы от СХЯ подавляют синтез и выброс мелатонина эпифизом и, используя нейрогенные и гуморальные (паракринные) сигналы, воздействуют на все основные центры регуляции бодрствования и сна.
СХЯ являются важной составной частью высшего гипоталамического «регуляторного центра», преобразующего циркадианные сигналы в биологические ритмы: «активности-покоя», «бодрствования-сна», еды и питья, секреции мелатонина и кортикостероидов, температуры тела и пр.
Слайд 18
В организме позвоночных животных небольшие количества мелатонина выделяются сетчаткой глаз и значительные — некоторыми клетками слизистой кишечника, но главным источником системного мелатонина является эпифиз, или шишковидная (пинеальная) железа. В крови человека более 80% циркулирующего мелатонина имеет эпифизарное происхождение. Предъявление яркого света мгновенно блокирует его синтез, в то время как при пребывании в постоянной темноте циркадианный (суточный)ритм выброса мелатонина сохраняется, поддерживаемый периодической активностью СХЯ.
Применение иодированного и тритиро- ванного мелатонина позволило обнаружить области связывания мелатонина во многих периферических органах и тканях млекопитающих, в числе которых: сетчатка, половые железы, селезенка, печень, вилочковая железа, желудочно-кишечный тракт, некоторые неопластические ткани. Однако только в головном мозге выявлены многочисленные мембранные рецепторы мелатонина, спаренные с гуанин-нуклеотид связывающим белком (так называемый «G-белок»), обладающие высоким сродством и низкой насыщенностью. Здесь есть две главные области связывания: туберальная часть аденогипофиза и СХЯ.
Взаимодействие мелатонина с рецептором приводит к торможению активности аденилатциклазы и образования цАМФ в клетках-мишенях.
Таким образом, у млекопитающих, включая человека, выброс мелатонина эпифизом находится полностью под контролем СХЯ. СХЯ и эпифиз млекопитающих — две половины главных «биологических часов» в нашем организме, находящиеся между собой в реципрокных взаимоотношениях: зрительная стимуляция стимулирует нейроны СХЯ и тормозит эпифиз, а мелатонин эпифиза, связываясь с рецепторной зоной в преоптической области, тормозит разряды в СХЯ и потребление меченной 2-деоксиглюкозы, отражающее уровень метаболизма в этих ядрах. Таким образом осуществляется динамический гомеостаз в системе внутрисуточной ритмики.
Слайд 19
Ключевой особенностью живых организмов на Земле является их способность адаптироваться к окружающей среде. В разных географических точках присутствуют разные условия среды, и живые организмы для повышения шансов на выживание адаптируются к тем воздействиям, которые преобладают в их зоне обитания. Однако, повсеместно, вследствие вращения Земли вокруг своей оси, присутствуют значительные изменения освещённости и температуры в течение астрономических суток. Для адаптации к подобным переменам большинство организмов выработали внутренние биологические часы, которые предугадывают дневные и ночные циклы и помогают им оптимизировать физиологические процессы и поведенческие реакции. Хронобиология влияет на многие аспекты нашей физиологии. Например, циркадные часы участвуют в регуляции режима сна, пищевого поведения, секреции гормонов, артериального давления и температуры тела (Рис. 3). Молекулярные часы также играют важную роль локально во многих тканях. Абляция часовых генов на животных моделях вызывает аритмичную секрецию таких гормонов, как кортикостерон и инсулин (Son et al., 2008). Часовые гены также оказывают серьёзное влияние на обмен веществ посредством контроля глюконеогенеза, чувствительности к инсулину и системных колебаний уровня глюкозы в крови (Panda, 2016). Сон жизненно необходим для нормальной функции мозга, а дисфункция циркадной системы ассоциируется с расстройствами сна, а также с депрессией, биполярным расстройством, когнитивными функциями, механизмами формирования памяти и некоторыми неврологическими заболеваниями (Gerstner and Yin, 2010). В редких случаях нарушения в фазах сна связаны с мутациями в циркадных генах, что приводит к преждевременным или задержанным циклам сна-бодрствования. (Patke et al., 2017; Toh et al., 2001). Исследования показали, что хроническая рассинхронизация между нашим образом жизни и ритмом, заданным нашими эндогенными циркадными часами, может быть связана с повышенным риском различных заболеваний, включая рак, нейродегенеративные заболевания, нарушения обмена веществ и воспаление. Предпринимаются усилия по разработке подходов в хронобиологии и фармакологических решений для коррекции периода, фазы или амплитуды циркадных часов для улучшения здоровья человека (Hirota and Kay, 2015).
Слайд 20
В последующем исследовании Янг обнаружил ген timeless, вспомогательный ген, влияющий на циркадные ритмы (Myers et al., 1995; Sehgal et al., 1995). В серии последовательных экспериментов лаборатория Янга выявила, что уровни иРНК гена timeless также обладают 24-часовым периодом колебаний, и что TIM может напрямую присоединяться к PER, влияя на его локализацию в ядре и концентрацию, блокируя распад PER (Gekakis et al., 1995; Sehgal et al., 1994; Vosshall et al., 1994). Важно отметить, что цикл экспрессии гена per был нарушен у мух с мутацией гена timeless, и наоборот, циркадные циклы в экспрессии гена timeless были расстроены у особей с мутантным геном per. (Sehgal et al., 1994, 1995). Эти результаты позволили окончательно обозначить концептуальные рамки TTFL как механизма обеспечения циркадных ритмов через ауторегуляцию генов биологических часов (Рис. 2А). В то же время пока не был окончательно ясен механизм транскрипции, что давало почву для существования различных теорий.
| И мРНК гена per, и белок PER подвержены ритмичным колебаниям, причем белок PER накапливается спустя несколько часов после пика мРНК гена per. Белок PER локализуется в ядре, и активность гена per колеблется вследствие того, что белок PER ингибирует его по типу обратной связи.
b | Вспомогательные белки необходимы при регуляции колебаний гена per. TIM белок, кодируемый геном timeless, также осциллирует и взаимодействует с белком PER. Это взаимодействие имеет критическую важность для накопления в ядре белка PER и репрессии гена per. DBT-белок кодируется геном doubletime. DBT представляет собой протеинкиназу, которая фосфорилирует PER, приводя к его разрушению. DBT-опосредованный распад белка PER обуславливает задержку между накоплением мРНК гена per и его продуктом. CLK и CYK, кодируемые часовыми генами и цикл-генами, являются двумя факторами транскрипции, которые активируют ген per.
Очевидно, что открытие самоподдерживающегося механизма TTFL является совершенно новой парадигмой. Однако, принцип, по которому активировалась транскрипция генов per и timeless, оставался неизвестным. Этот вопрос разрешился с обнаружением часового и цикличного генов (Allada et al., 1998; Rutila et al., 1998). Часовой ген был впервые идентифицирован у мышей Джозефом Такахаси (King et al., 1997). Взаимодействующие друг с другом продукты часового гена CLOCK (CLK) и CYCLE (CYC) содержат основные домены ”спираль-петля-спираль“ (bHLH) и связываются с определёнными участками соответствующих генов, тем самым положительно регулируя их транскрипцию. В последующих исследованиях было выяснено, что TIM и PER выступают как отрицательные регуляторы активности CLK, замыкая таким образом циркадную петлю обратной связи (Darlington et al., 1998).
Современные рабочие модели циркадных молекулярных часов чрезвычайно сложны и включают в себя множество дополнительных компонентов, способствующих стабильности и циркадной периодичности (Hardin, 2011). Важно отметить, что, поскольку реакции транскрипции и трансляции, как правило, являются быстрыми, то для совершения 24-часовых колебаний основной механизм транскрипционно-трансляционной обратной связи должен осуществляться с существенной задержкой. Это достигается обширным комплексом реакций, включающих в себя регулируемое фосфорилирование белков и распад компонентов TTFL, сборку белкового комплекса, ядерную транслокацию и другие посттрансляционные модификации (Hardin, 2011). Ключевые данные, проливающие свет на основополагающий механизм такой задержки, были получены после открытия Янгом гена doubletime, кодирующего протеинкиназу DOUBLETIME (DBT), которая, в свою очередь, фосфорилирует PER и увеличивает скорость его распада (Price et al., 1998). Добавочные белки объединяют сигналы извне, которые могут влиять на внутренние часы (рисунок 2B). К примеру, свет может активизировать белковый продукт криптохромного гена (CRY) и способствовать его связыванию с TIM, что приводит к протеасомному распаду последнего (Ceriani et al., 1999; Emery et al., 1998). С наступлением утра TIM распадается, благодаря чему PER может быть фосфорилирован DBT и впоследствии расщеплён.
Слайд 21
Суточный ход кривой уровня мелатонина в крови (паттерн) имеет некоторые сходные общие черты у всех людей; так, концентрация мелатонина, ничтожная днем (1-3 пикограмма на миллилитр), начинает возрастать часа за два до привычного для данного субъекта времени отхода ко сну, при условии, что в это время человек не находится на ярком свету. Быстрый рост уровня мелатонина наблюдается после выключения света в спальне, достигая 100-300 пг/мл. В ранние предутренние часы обычно начинается спад кривой уровня мелатонина, который завершается после пробуждения. Показано, что мелатониновый паттерн у каждого человека на удивление стабилен от ночи к ночи, в то время как паттерны разных людей одного пола и возраста в деталях настолько различны, что дают основание говорить об индивидуальном паттерне, характеризующем данную личность.
Кроме суточного, существует и сезонный паттерн выделения мелатонина, причем не только у млекопитающих с сезонным циклом репродукции, но и у человека. Аутопсия показала, что эпифизы у людей, живших в средних широтах Северного полушария и умерших в ноябре-январе, достоверно больше по размеру и весу, чем у группы лиц, соответственно подобранных по возрасту, полу и месту проживания, умерших в мае-июле. По-видимому, именно с ритмом эпифизарного мелатонина связаны в конечном счете хорошо известные сезонные изменения в общей активности и эмоциональном состоянии человека.
Действительно, увеличение дневного уровня системного мелатонина, вызванное внутривенной инфузией триптофана, предшественника мелатонина, либо 5-метоксипсеролена, тормозящего его распад, вызывало у здоровых испытуемых усиление субъективной сонливости и укорочение латентного периода сна. Наоборот, подавление продукции мелатонина введением бета-блокаторов приводило к разрушению архитектуры сна
У человека подъем уровня мелатонина не является императивным, обязательным сигналом к началу сна. У большинства испытуемых прием физиологичных доз мелатонина вызывает лишь мягкий седативный эффект, способствуя некоторому общему расслаблению, снижению реактивности на обычные окружающие стимулы, что приводит к наступлению спокойного бодрствования и плавному засыпанию; мелатонин не вызывает у человека, подобно мощным «ночным» седатикам гипнотикам бензодиазепинового ряда, ощущения невыносимой усталости и непреодолимой тяги ко сну. Если данный субъект достаточно мотивирован, он может легко преодолеть «снотворные» свойства мелатонина. Как объективные (по полисомнограмме), так и субъективные (по отчетам здоровых испытуемых и больных с инсомнией) фармакологические характеристики «классических» бензодиазепиновых седатиков-гипнотиков и мелатонина — резко разнятся.
1. Эпифиз мозга и его основной гормон мелатонин — важнейшее звено эндокринной системы млекопитающих, основной функцией которого является модуляция выделения тропных гормонов аденогипофиза и активности периферических гормональных желез путем их периодического «подтормаживания» в темное время суток. Эффективность этой модуляции определяется рядом внешних и внутренних факторов, в числе которых: вращение Земли вокруг своей оси, обращение Земли вокруг Солнца, возраст организма, масса тела.
2. Участие мелатонина эпифиза в регуляции внутрисуточных ритмов млекопитающих носит вторичный и неспецифический характер. Оно зависит как от врожденных, так и от «привычных» ритмов «активности-покоя» данного организма.
3. У диурнальных млекопитающих, к которым относится человек, ритм выделения мелатонина эпифизом оказывается «привязан» к периодам консолидированного ночного сна.
Слайд 24
Инсомния - форма нарушений сна, которая проявляется проблемами засыпания, ночными пробуждениями, ранним пробуждением или сном, не приносящего должного восстановления и освежения, но обязательно приводящая к снижению качества бодрствования.