МЕТОДИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ
ДЛЯ СТУДЕНТОВ ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА
(МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА)
Нижний Новгород
МЕТОДИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ ДЛЯ СТУДЕНТОВ ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА (МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА включают контрольные вопросы и ситуационные задачи.
Составлены профессором И.Г.Мясниковым, д.м.н.Григорьевой, 2008 г.
Занятие 1: Уровни организации наследственного материала.
Методы исследования в медицинской генетике: генеалогический, близнецовый, популяционно-статистический методы.
Контрольные вопросы.
1. Опишите уровни организации наследственного (генетического) материала
2. Опишите строение молекул ДНК и РНК. Что такое принцип комплементарности азотистых оснований? Виды РНК
3. Типы последовательностей ДНК. Клиническое значение повторных последовательностей ДНК.
4. Как происходит процесс ДНК репликации?
5. Опишите процесс транскрипции ДНК
6. В чём отличие первичного транскрипта от зрелой мессенеджерной РНК?
7. Что такое интрон и экзон?
8. Что такое трансляция генетической информации? Как происходит биосинтез белка?
9. Как осуществляется регуляция экспрессии генов? Гипотеза –Жакоба-Мано
10. Дайте определение гена.
11. Дайте характеристику основным свойствам гена (аллельное состояние, дозированность, специфичность)
12. Что такое локус и аллель? Что такое аллельные и неаллельные гены? Опишите типы взаимодействия аллельных генов.
13. Почему гомологичные хромосомы не называются идентичными?
14. Что такое «геном», «генотип», «феотип»?
15. Каково взаимодействие гена и генотипа? Что собой представляет и как измеряется пенетрантность и экспрессивность? Что представляют собой явления генокопии и фенокопии?
16. Что такое полиморфные гены и полиморфизм?
17. Почему хромосома считается носителем наследственной информации. Сколько хромосом содержится в соматической и зародышевой клетках человека? Что такое диплоидный и гаплоидный наборы хромосом?
18. Опишите клеточный цикл. Каково значение митоза и мейоза в жизни организма?
19. Какая наследственная болезнь порождена недостаточностью механизмов исправления ошибок репликации при митозе?
20. Сколько гомологичных хромосом и сёстринских хроматид содержится в клетке, когда она вступает в профазу митоза и когда она заканчивает митоз в стадию телофазы?
21. Как называется первая и вторая стадии мейоза?
22. Сколько гомологичных хромосом и сёстринских хроматид содержится в клетке, когда она вступает в профазу митоза и когда она заканчивает митоз в стадию телофазы?
23. Сколько гомологичных хромосом и сёстринских хроматид содержится в клетке, когда она вступает в профазу мейоза I, и какие процессы происходят в это время?
24. Сколько гомологичных хромосом и сёстринских хроматид содержится в клетке, когда она заканчивает мейоз I в стадии телофазы?
25. Что происходит во вторую стадию мейоза?
26. Когда происходит мейоз I и мейоз II для зародышевых клеток мужчин и женщин?
27. Каково клиническое значение ошибок репликации при митозе и мейозе?
28. Каковы основные положения хромосомной теории наследственности?
29. Назовите три варианта наследования генов и признаков
30. Перечислите критерии моногенного наследования для аутосомно-доминантного типа, аутосомно-рецессивного типа, Х-сцепленного доминантного типа, Х-сцепленного рецессивного типа
31. Перечислите основные мутагены?
32. В чём состоит суть генеалогического метода исследования в генетике?
33. Опишите, как составляется схематическое изображение родословной. Назовите используемые при этом стандартные обозначения.
34. Объясните суть близнецового метода исследования в генетике.
35. В чем заключается сущность популяционно-статистического метода исследования в генетике. Опишите сущность принципа Харди — Вайнберга.
36. Что такое «инактивация Х хромосомы»? Для чего исследуется половой хроматин?
37. Дайте самую общую характеристику используемых в медицинской генетике цитогенетического метода; методов аналитической биохимии; методов исследования вариабельности генов путем исследования систем крови и применения элдектрофореза белков.
38. Перечислите основные методы исследования молекулярной структуры ДНК.
39. Дайте наиболее общую классификацию наследственных болезней человека.
Ситуационные задачи.
1. Нарисуйте предполагаемую родословную больного серповидно-клеточной болезни (аутосомно-рецессивный тип наследования) в четырёх поколениях с родственным браком между двоюродными братом и сестрой.
2. Нарисуйте предполагаемую родословную больного семейной гиперхолестеринемией (аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью) в четырёх поколениях.
3. Нарисуйте предполагаемую родословную больного нейрофиброматозом первого типа (болезнь Реклингаузена – тип наследования аутосомно-рецессивный с неполной пенетрантностью) в четырёх поколениях.
4. Нарисуйте предполагаемую родословную больного гемофилией (сцепленный с Х хромосомой рецессивный тип наследования) в четырёх поколениях.
5. К врачу обратилась семья с ребёнком, имеющим фенотип болезни Дауна. Какие методы обследования вы назначите?
6. Инфаркт миокарда в 14 лет. Какие методы исследования вы предпримите в отношении больного и его родителей?
7. Вы исследуете природу алкоголизма на примере большой популяции. Как вы докажите генетическую предрасположенность к этому заболеванию?
Занятие 2: Хромосомные заболевания. Классификация. Геномные мутации. Хромосомные аберрации. Основные методы диагностики хромосомных болезней.
Контрольные вопросы.
1. Какие три основных методики, разработанные в середине прошлого века, дали возможность наблюдать хромосомы в световой микроскоп?
2. Опишите уровни структурной организации хромосомной нити.
3. Как классифицируют хромосомы? Какие характеристики хромосом отражены в Парижской номенклатуре хромосом человека?
4. Что такое «кариотип»?
5. Дайте определение хромосомным и геномным мутациям
6. Что обозначают термины «полиплоидия», «анеуплоидия», «полисомия», «моносомия»?
7. Что называют патологическим мозаицизмом?
8. Перечислите основные аутосомные синдромы анеуплоидии.
9. Какова частота рождения детей с трисомией по 21 хромосоме? Напишите кариотипическую формулу болезни Дауна.
10. Назовите механизмы возникновения болезни Дауна.
11. Опишите характерный для синдрома Дауна фенотип.
12. Что можно обнаружить при клиническом и параклиническом обследовании у больных с трисомией по 21 хромосоме?
13. Прогноз у больных с трисомией по 21 хромосоме: средняя продолжительность жизни, трудовой прогноз, фертильность и возможность передачи заболевания следующим поколениям.
14. Основной фактор риска рождения ребёнка с трисомией по 21 хромосоме.
15. В каких случаях возможен риск повторного рождения ребёнка с болезнью Дауна от фенотипически нормальных родителей?
16. Дайте характеристику синдрома Патау (трисомия по хромосоме 13); синдрома Эдвардса (трисомия по хромосоме 18); синдрома трисомии по короткому плечу хромосомы 9;
17. Перечислите гоносомные синдромы анеуплоидии с мужским фенотипом
18. Перечислите цитогенетические варианты синдрома Клайнтфельтера (полисомия по Х-хромосоме) и опишите общую для всех вариантов триаду клинических признаков
19. Приведите клиническую характеристику синдрома полисомии по Y-хромосоме
20. Перечислите гоносомные синдромы анеуплоидии с женским фенотипом
21. Напишите основные цитогенетические варианты синдрома Шерешевского — Тернера (полная моносомия по Х-хромосоме) и перечислите основные фенотипические признаки этого синдрома.
22. Опишите основные клинические проявления синдрома полисомии по Х-хромосоме
23. Что обозначается термином «хромосомные аберрации»?
24. Что такое сбалансированные и несбалансированные структурные аномалии хромосом?
25. Опишите основные типы внутрихромосомныхперестроек.
26. Назовите виды транслокаций и их возможные последствия.
27. Что такое «делеции»? Дайте клиническую характеристику синдрома «кошачьего крика» (делеция части короткого плеча хромосомы 5).
28. Что такое «микроделеции»? Опишите синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана.
29. Перечислите методы диагностики хромосомных болезней.
30. Каковы особенности физического обследования в диагностике хромосомных болезней? Что такое стигмы дисэмбриогенеза? Перечислите стигмы дизэмбриогенеза в области головы; глаз и области глаз; области носа; области губ и рта; области ушных раковин; области шеи и грудной клетки; области позвоночника, рук и ног.
31. В чём состоит суть цитогенетического метода исследования в медицинской генетике?
32. Что такое метод «FISH метод» (флюоресцентная in situ гибридизация)в диагностике хромосомных болезней?
Ситуационные задачи.
1) В семье имеется один ребёнок – мальчик, у которого отмечается отставание интеллектуального развития, монголоидный разрез глаз, широкая переносица, маленький брахиоцефалический череп со сглаженным затылком, поперечная ладонная складка.
Определите синдром. Опишите тактику ведения матери при ее повторной беременности.
2) В течение 5 дней наблюдалась новорождённая девочка с множественными пороками развития. Родилась слабой, с выраженным цианозом. Неправильная форма черепа, выступающий затылок, гипертелоризм, выраженная микрогнатия, короткая шея, мышечный тонус повышен, сухожильные рефлексы высокие. Умерла на 14 день. Секция: врождённый порок сердца – дефект в верхней трети межжелудочковой перегородки, кариотип – 47 ХХ, 18+.
Определите синдром. Опишите тактику ведения при повторной беременности.
3) Новорождённый мальчик от 1-й беременности, протекавшей без осложнений. Родители: 22 и 25 лет, роды в срок, вес – 3050 г., длина – 50 см. У ребёнка цианоз, одышка, множественные пороки развития: микроцефалия, расщелина верхней губы и твёрдого неба, короткая шея, шестипалость. Кариотип ребёнка – 47 ХY, 13+.
Определите синдром. Какова будет тактика ведения при повторной беременности.
4) К врачу обратилась супружеская пара по поводу бесплодия. Женщина фенотипически нормальная. Мужчина высокого роста, с непропорционально длинными руками и ногами, гинекомастией, половой инфантилизм.
Напишите предварительное заключение и составьте план дальнейшего обследования.
5) К врачу обратились родители девочки 14 лет по поводу отсутствия у последней менархе.
Девочка невысокого роста, сложена пропорционально, коренаста, бочкообразная грудная клетка, короткая шея с боковыми складками, треугольное лицо, низкопосаженные ушные раковины. Вторичные половые признаки недоразвиты.
По данным УЗИ выявляется подковообразная почка, стеноз аортального клапана.
Напишите предварительный диагноз и укажите, каким должно быть дополнительное обследование.
6) Ребёнок полтора года. Не ходит, стоит с поддержкой, не проявляет интереса к игрушкам и другим детям. Выявляется микроцефалия, низкое расположение и деформация ушных раковин, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, лунообразное лицо, мышечная гипотония. Ранее отмечался пронзительный, нудный плач, напоминающий кошачий крик. Поставьте предварительный диагноз и напишите план дальнейшего обследования.
7)Мальчик 14 лет. Имеет низкий рост, ожирение, маленькие кисти и стопы, сниженный мышечный тонус, гипогонадизм. В школе не успевает, разболтан, несобран, на вопросы отвечает неправильно и с большим латентным периодом. Поставьте предварительный диагноз и напишите план дальнейшего обследования.
Занятие 3: Моногенные заболевания. Основные формы. Диагностика, пренатальная диагностика.
Контрольные вопросы.
1. Приведите классификации моногенных заболеваний по типу наследования; по этиологии; по органному и системному типу; по виду нарушения обмена веществ.
2. Перечислите основные варианты генных мутаций.
3. Опишите заместительные мутации (миссенс–мутации и нонсенс мутации), инсётинговые, делеционные, дупликационные мутации; мутации места сплайсинга.
4. Что представляют собой вставки транспозонов?
5. Что представляют собой экспансии повторов ДНК-последовательностей
6. Что такое мутации «со сдвигом рамки генетического кода»?
7. Перечислите наиболее часто встречающиеся моногенные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования.
8. Какова вероятность первичного и повторного рисков появления ребёнка с аутосомно-доминантным заболеванием?
9. Дайте определению термину «пенетрантность». Как измеряется пенетрантность. Приведите примеры заболеваний с полной и неполной пенетрантностью
10. Что понимают под термином «экспрессивность»? Приведите примеры вариабельной экспрессивности.
11. Что такое плейотропия и гетерогенность? Приведите примеры.
12. Что такое генный импритинг и эффект антиципации? Приведите примеры.
13. Перечислите наиболее часто встречающиеся моногенные болезни, имеющие аутосомно-рецессивный тип наследования.
14. Какова вероятность первичного и повторного рисков появления ребёнка с аутосомно-рецессивным заболеванием?
15. Факторы, способствующие распространению аутосомно-рецессивных заболеваний. Роль родственных браков в появлении аутосомно-рецессивных болезней.
16. Перечислите наиболее часто встречающиеся болезни с Х – сцепленным типом наследования.
17. Опишите синдром фрагильной Х-хромосомы.
18. Опишите патогенез, клинику и диагностику муковисцидоза.
19. Опишите патогенез, клинику и диагностику врожденного гипотиреоза.
20. Что представляют собой наследственные заболевания соединительной ткани и скелета (синдром Марфана, Элерса-Данлоса, мукополисахаридозы, ахондроплазия, врожденная косолапость).
21. Что представляет собой фенилкетонурия? Опишите патогенез, клинику, лечение, скрининг.
22. Галактоземия: опишите патогенез, клинику, диагностику, лечение.
23. Что такое «липидозы»? Охарактеризуйте такие заболевания, как амавротическая идиотия Тея-Сакса, лейкодистрофия Галлервордена-Шпатца.
24. Дайте описание заболеванию «Острая перемежающаяся Порфирия».
25. Что такое гемолитические анемии (талассемия, серповидно-клеточная болезнь)? Опишщите их патогенез, клинику, лечение.
26. Какая патология обозначается термином «гемофилия»?
27. В чём состоит суть биохимического метода исследования в генетике?
28. Перечислите показания для лабораторной диагностики при подозрении на моногенное заболевание.
29. Опишите, как изучается вариабельность генов путем исследования систем крови; применения электрофореза белков; изучения полиморфизма длин рестрикционных фрагментов; анализа полиморфизма вариабельного числа тандемных повторов и анализа полиморфизма микросателлитных последовательностей?
30. Опишите методику полимеразной цепной реакции.
31. Опишите техники прямой ДНК-диагностики -Саузерн-блоттинг; прямое секвенирование ДНК дидезокси-методом Сэнгера и другими методами; электрофорез в геле с увеличивающимся градиентом денатурирующего фактора.
32. Вы - судебный медик. Необходимо идентифицировать личность с известной последовательностью ДНК по засохшему пятну крови на одежде. Какими методами вы воспользуетесь?
Ситуационные задачи
1. Ребёнок, 6 месяцев имеет следующие фенотипические признаки: голубоглазый, белокурый со светлой сухой кожей. До 3 месяцев развивался нормально, затем появились судороги, прогрессирующее отставание в психомоторном развитии, дерматит. От пелёнок и ребёнка исходит «мышиный» запах.
Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.
2. Больной, 16 лет поступил в клинику по поводу отслойки сетчатки. Фенотипически: высокого роста с длинными конечностями, удлинёнными пальцами кистей и стоп, выраженный кифосколиоз, деформация грудной клетки. Положительный «симптом запястья». Схожий фенотип определяется у отца. По Эхо-КС выявлено расширение восходящего отдела аорты, пролапс митрального клапана.
Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.
3. Больная 28 лет, поступила в приёмное отделение экстренно с клиникой «острого живота». Заболела внезапно, появились острые, невыносимые боли в правом подреберье, повторная рвота. В течение двух дней беспокоит слабость в руках и ногах. Объективно: живот при пальпации мягкий, но резко болезненный в области эпигастрия и правого подреберья, язык влажный, слегка обложен белым налётом, температура - 38°, пульс – 90 уд. в мин. В неврологическом статусе - вялый тетрапарез. Отмечалось мочеиспускание ярко красной мочой (цвета бургундского вина).
Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.
4. На призывной комиссии юноша 18 лет из малообеспеченной семьи пожаловался на общую слабость, частые боли в животе, понос и отрыжку, частые респираторные заболевания и повторные пневмонии. Из анамнеза известно, что двое братьев больного умерли в раннем детском возрасте от пневмонии, родители фенотипически здоровы. При стационарном обследовании выяснено, что больной страдает синдромом мальабсорбции, хронической лёгочной недостаточностью. В поте и слюне больного выявлено избыточное количество хлора.
Поставьте предварительный диагноз, назначьте дополнительное обследование, лечение.
5. Больной 20 лет, обратился по поводу прогрессирующей тугоухости на оба уха. При осмотре – рост 164 см, выраженные деформации трубчатых костей рук и ног, голубые склеры, деформированные и маленькие зубы (диздентогенез). Заключение ЛОР-врача – проводниковая тугоухость. Из анамнеза известно, что у больного было 8 переломов рук и ног. Отец больного умер в молодом возрасте и также часто ломал руки и ноги. Поставьте предварительный диагноз.
6. Больная 30 лет обратилась по поводу головокружения. Обращает внимание необычная внешность больной: рост – 130 см, непропорционально короткие относительно туловища руки и ноги со складками кожи на них, относительно большая голова с нависающим лбом, широкой переносицей, низким расположением корня носа, грубыми чертами лица. Отец имеет такую же внешность, дед и бабушка- фенотипически нормальные. Дед был намного старше бабушки. Ваше мнение о диагнозе?